發(fā)布時(shí)間：2017-12-25 18:18

  本文關(guān)鍵詞：基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光的響應(yīng)性納米診療載體與光動(dòng)力學(xué)療法的研究　出處：《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：由于其不可替代的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),近十幾年來(lái),刺激響應(yīng)性聚合物及其組裝體在納米醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注。隨著新興的納米診療體系概念的不斷發(fā)展,刺激響應(yīng)性聚合物的生物醫(yī)藥應(yīng)用得到了進(jìn)一步的推進(jìn)。成像基元與治療基元的有機(jī)結(jié)合,與協(xié)同應(yīng)用,成為了該領(lǐng)域重要的發(fā)展方向。本文的研究,著力于將聚集誘導(dǎo)熒光(AIE)的功能分子,引入響應(yīng)性聚合物納米診療載體,評(píng)估其腫瘤診療能力。另一方面,基于具有產(chǎn)生單線態(tài)氧能力的聚集誘導(dǎo)熒光分子,構(gòu)建具有響應(yīng)性的光動(dòng)力學(xué)治療體系,并對(duì)單線態(tài)氧的體內(nèi)輸運(yùn)進(jìn)行了探索性的研究�；谏鲜鰧W(xué)科背景,本論文在相關(guān)領(lǐng)域開(kāi)展了以下四個(gè)方面的工作:1.利用pH響應(yīng)性的聚集誘導(dǎo)熒光分子研究水溶液中納米組裝體的組裝方式轉(zhuǎn)變。合成了具有pH響應(yīng)性和聚集誘導(dǎo)發(fā)光性質(zhì)的四苯基乙烯(TPE)衍生物TPE-4COOH。這種有機(jī)熒光小分子的特征是:在堿性環(huán)境中隨著羧基的離子化過(guò)程,形成多價(jià)陰離子;在酸性環(huán)境中隨著羧基的質(zhì)子化,轉(zhuǎn)變?yōu)殡娭行缘亩鄡r(jià)氫鍵給體。同時(shí),其具有AIE性質(zhì)的分子內(nèi)核,能夠在聚集狀態(tài)下產(chǎn)生熒光發(fā)射。另一方面,利用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(Atom transfer radical polymerization簡(jiǎn)稱ATRP)的方法,制備了結(jié)構(gòu)明確的二嵌段聚合物:聚(乙二醇)-b-聚(N,N-二甲基-N-乙基溴化銨乙基甲基丙烯酸酯)(PEG-b-PQDMA)。該聚合物的特點(diǎn)是:PEG嵌段為中性的親水鏈段,同時(shí)具有作為氫鍵受體的能力;PQDMA嵌段為帶有正電荷的親水嵌段。在水溶液中,以上述兩組分為組裝基元,通過(guò)調(diào)控合適的比例,兩者在堿性條件下通過(guò)TPE基團(tuán)的竣基陰離子與PQDMA嵌段的季銨陽(yáng)離子的靜電相互作用形成聚離子復(fù)合物(PIC)。在酸化體系的過(guò)程中,伴隨著羧基的質(zhì)子化,靜電相互作用逐漸減弱,TPE基團(tuán)的羧基與PEG嵌段的氫鍵作用逐漸增強(qiáng),聚離子復(fù)合物組裝體隨之發(fā)生膠束翻轉(zhuǎn),轉(zhuǎn)變?yōu)闅滏I復(fù)合物膠束。利用響應(yīng)過(guò)程中聚集誘導(dǎo)發(fā)光的熒光變化,我們實(shí)時(shí)跟蹤了組裝體發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。2.利用多功能化的聚集誘導(dǎo)熒光分子構(gòu)建具有高穩(wěn)定性的核交聯(lián)納米診療載體。一方面,以聚集誘導(dǎo)熒光分子為核心,合成了具有反應(yīng)性功能基團(tuán)的四苯基乙烯(TPE)衍生物TPE-4SH。另一方面,通過(guò)ATRP合成了聚寡聚(乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯)-b-聚(N,N-二異丙基基胺乙基甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸縮水甘油酯)(POEGMA-b-P(DPA-co-GMA)二嵌段聚合物,該嵌段聚合物以POEGMA為親水鏈段,P(DPA-co-GMA)嵌段為具有pH響應(yīng)性并帶有反應(yīng)性環(huán)氧基團(tuán)的嵌段。以四巰基功能化的聚集誘導(dǎo)發(fā)光分子(TPE-4SH)為交聯(lián)劑,利用巰基與環(huán)氧的高效反應(yīng),我們得到了以TPE熒光發(fā)色團(tuán)為交聯(lián)點(diǎn)的核交聯(lián)膠束core crosslinked(CCL)micelle結(jié)構(gòu)。在這種核交聯(lián)膠束中,由于TPE分子作為交聯(lián)點(diǎn),其分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受限,表現(xiàn)出強(qiáng)熒光發(fā)射的特征。另一方面,我們能夠在這種具有pH響應(yīng)的交聯(lián)結(jié)構(gòu)內(nèi)核中負(fù)載抗腫瘤藥物分子,并在酸性的腫瘤組織及細(xì)胞內(nèi)控制釋放,有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。進(jìn)一步的研究中,我們通過(guò)對(duì)ATRP引發(fā)劑的化學(xué)修飾引入了能夠發(fā)生Click反應(yīng)的疊氮官能團(tuán)。通過(guò)后續(xù)的化學(xué)偶聯(lián)反應(yīng),在核交聯(lián)膠束的殼層引入具有MRI成像功能的釓(Gd)絡(luò)合物及具有腫瘤靶向能力的多肽序列pHLIP。通過(guò)熒光與核磁共振成像,進(jìn)一步提升了這一診療體系的適用性;利用靶向多肽的腫瘤富集能力提升了載體在腫瘤部位的積累,促進(jìn)了載體的細(xì)胞內(nèi)在化過(guò)程。3.利用具有產(chǎn)生單線態(tài)氧能力的聚集誘導(dǎo)發(fā)光的熒光分子構(gòu)建具有光動(dòng)力學(xué)療法應(yīng)用的生物可降解水凝膠。二氰基乙烯基改性的TPE分子TPECN具有光譜紅移和產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力。通過(guò)合成羥基單功能化的TPECN-OH分子,并進(jìn)一步與短肽凝膠化基元苯丙氨酸二肽FF通過(guò)化學(xué)鍵連接。得到的小分子凝膠因子經(jīng)驗(yàn)證能夠在合適的條件下形成水凝膠。在這種水凝膠中,TPECN分子的分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受限,表現(xiàn)出強(qiáng)熒光發(fā)射。在氧氣存在的條件下,通過(guò)光照,能夠從水凝膠中產(chǎn)生單線態(tài)氧。另一方面,由于TPECN的二氰基乙烯基具有與巰基加成反應(yīng)的能力,賦予了這一水凝膠巰基響應(yīng)的能力,加入細(xì)胞內(nèi)普遍存在的還原型谷胱甘肽(GSH)后,利用加成反應(yīng),GSH與凝膠因子發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)。由于GSH基團(tuán)的親水性,導(dǎo)致原水凝膠發(fā)生凝膠至溶膠的轉(zhuǎn)變,伴隨著TPECN原有聚集誘導(dǎo)發(fā)光的減弱。同時(shí),這一過(guò)程破壞了 TPECN分子原有的共軛結(jié)構(gòu),進(jìn)一步導(dǎo)致熒光的減弱和產(chǎn)生單線態(tài)氧能力的降低。通過(guò)在凝膠表面的細(xì)胞培養(yǎng),我們發(fā)現(xiàn)這種水凝膠有良好的生物相容性。而在施加光照的條件下,水凝膠釋放的單線態(tài)氧能夠有效地殺死癌細(xì)胞。通過(guò)加入GSH這種常見(jiàn)的生物相關(guān)的小分子,我們能夠控制水凝膠的解離和單線態(tài)氧的產(chǎn)生。4.以具有單線態(tài)氧負(fù)載能力的吡啶酮基元為基礎(chǔ)構(gòu)建了基于兩親性聚合物納米組裝體的單線態(tài)氧輸運(yùn)體系。吡啶酮基元具有與單線態(tài)氧分子發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到過(guò)氧內(nèi)環(huán)結(jié)構(gòu)的能力,在合適的條件下,化學(xué)鍵負(fù)載的單線態(tài)氧能夠釋放并發(fā)揮活性。我們通過(guò)合理的化學(xué)設(shè)計(jì)與探索性試驗(yàn)得到了優(yōu)化的負(fù)載單線態(tài)氧能力的單體基元StPO。以PEG大分子鏈轉(zhuǎn)移劑為親水嵌段,通過(guò)可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移(reversible addition-fragmentation chain transfer 簡(jiǎn)稱RAFT)聚合StPO單體得到了兩親性二嵌段聚合物PEG-b-PStPO。這種聚合物能夠在光敏劑和存在的條件下,通過(guò)光照負(fù)載生成的單線態(tài)氧。而在黑暗條件中緩慢釋放單線態(tài)氧。釋放的速率可以通過(guò)溫度調(diào)控,且該體系在37℃的生理?xiàng)l件下具有較好的釋放效果。在進(jìn)一步的研究中,我們將該聚合物體系接枝到具有光熱效果的金納米棒表面。通過(guò)金納米棒的光熱過(guò)程,更加有效精確地調(diào)控聚合物所負(fù)載的單線態(tài)氧的釋放。以此聚合物組裝體及聚合物修飾的金納米棒體系為單線態(tài)氧載體,我們?cè)u(píng)估了體系在細(xì)胞內(nèi)釋放單線態(tài)氧殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。單線態(tài)氧負(fù)載與可控釋放的體系為基于單線態(tài)氧的光動(dòng)力學(xué)療法開(kāi)拓了新的思路。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R318.08;O631

【參考文獻(xiàn)】

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2 Jing Liang;Guangxue Feng;Ryan Tsz Kin Kwok;Dan Ding;Benzhong Tang;Bin Liu;;AIEgen based light-up probes for live cell imaging[J];Science China(Chemistry);2016年01期

3 劉再滿;Yun Liu;Nai-pu He;Bai-yu Li;;Preparation of Nanosilica-immobilized Antioxidant and the Antioxidation Effects in Polypropylene[J];Chinese Journal of Polymer Science;2014年12期

4 Yan Zhang;Shi Liu;Xue Wang;Zhi-yun Zhang;Xia-bin Jing;張平;謝志剛;;Prevention of Local Liver Cancer Recurrence after Surgery Using Multilayered Cisplatin-loaded Polylactide Electrospun Nanofibers[J];Chinese Journal of Polymer Science;2014年08期

5 ZHANG ShiYong;WU Yao;HE Bin;LUO Kui;GU ZhongWei;;Biodegradable polymeric nanoparticles based on amphiphilic principle:construction and application in drug delivery[J];Science China(Chemistry);2014年04期

6 WANG ZongTan;FANG Yuan;SUN JingZhi;QIN AnJun;TANG Ben Zhong;;New tetraphenylpyridinium-based luminogens with aggregation-induced emission characteristics[J];Science China(Chemistry);2013年09期

7 HE BaiRong;YE ShangHui;GUO YanJu;CHEN Bin;XU XiaoFei;QIU HuaYu;ZHAO ZuJin;;Aggregation-enhanced emission and efficient electroluminescence of conjugated polymers containing tetraphenylethene units[J];Science China(Chemistry);2013年09期

8 HUANG Jing;CHEN PengYu;YANG Xiao;TANG RunLi;WANG Lei;QIN JinQui;LI Zhen;;Construction of deep-blue AIE luminogens with TPE and oxadiazole units[J];Science China(Chemistry);2013年09期

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本文編號(hào)：1333912