本文關(guān)鍵詞：輕度認(rèn)知障礙和主觀認(rèn)知下降患者多模態(tài)功能磁共振成像研究　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景阿爾茨海默病(AD)是老年人群中最常見的癡呆類型,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、不可逆性的認(rèn)知功能下降。人腦中,細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)和細(xì)胞內(nèi)磷酸化tau蛋白的過量聚積被認(rèn)為是AD富有特征性的病理改變。近年來,隨著全球人口老齡化程度的日益加劇,AD的發(fā)病率越來越高,然而目前并沒有十分有效的治療藥物;這將會(huì)給患者本人及其家屬乃至整個(gè)社會(huì)帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,探索AD發(fā)病前期階段(前驅(qū)期和臨床前期)大腦生物標(biāo)志物改變將有助于對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)、早期治療,從而延緩病情的進(jìn)展。輕度認(rèn)知障礙(MCI)被認(rèn)為是AD發(fā)病的前驅(qū)期階段,主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言和視空間等認(rèn)知功能不同程度的輕度下降。MCI是一個(gè)異質(zhì)性的群體�？v向研究表明,每年約8.3～28%的MCI患者會(huì)進(jìn)展為AD,而超過半數(shù)的MCI患者在10年的隨訪過程中不會(huì)進(jìn)展為AD。因此,根據(jù)MCI在隨訪中是否進(jìn)展為AD可將其分為進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI。盡管既往神經(jīng)影像學(xué)研究報(bào)道,與穩(wěn)定型MCI相比,進(jìn)展型MCI會(huì)出現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)不同程度的改變,但是這種腦功能網(wǎng)絡(luò)改變的潛在病理生理機(jī)制仍不清楚。采用氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像(FDG-PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)(SPECT),—些研究報(bào)道腦代謝/灌注改變能夠用來預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化且有著較高的準(zhǔn)確性。并且,聯(lián)合腦代謝/灌注改變、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和海馬體積能夠顯著提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。但是,PET和SPECT的放射性、圖像分辨率低和耗時(shí)長(zhǎng)等缺點(diǎn)在一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。動(dòng)脈自旋標(biāo)記磁共振技術(shù)(ASL-MRI)是一種功能磁共振成像技術(shù),不僅能夠檢測(cè)大腦血流的變化,而且具有無創(chuàng)、無輻射和獲取時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。我們推測(cè)采用ASL-MRI方法獲得的腦血流改變有望替代FDG-PET和SPECT技術(shù)來預(yù)測(cè)MCI的進(jìn)展。主觀認(rèn)知下降(SCD)被認(rèn)為是AD的臨床前期階段,表現(xiàn)為患者主訴記憶力下降,而認(rèn)知評(píng)估卻表現(xiàn)為正常水平。該現(xiàn)象在老年人群中十分常見。最近的縱向研究表明,每年大約有6.6%的SCD患者會(huì)進(jìn)展為MCI,而約2.3%的SCD患者甚至?xí)M(jìn)一步進(jìn)展為AD。更重要的一點(diǎn),與腦Aβ水平低的SCD患者相比,腦Aβ水平高的SCD患者更易進(jìn)展為MCI或AD。盡管神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)闡明SCD患者出現(xiàn)了大腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化,但是大腦不同的Aβ水平對(duì)SCD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響仍不明確。因此,本研究采用快速特征向量中心度圖(fECM)的方法來研究進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI患者全腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化,并進(jìn)一步分析進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI腦網(wǎng)絡(luò)改變與認(rèn)知功能和腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系(實(shí)驗(yàn)一);采用ASL-MRI技術(shù)探索腦血流改變能否預(yù)測(cè)MCI的進(jìn)展,并評(píng)估聯(lián)合腦血流變化、神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積預(yù)測(cè)MCI向AD進(jìn)展的能力(實(shí)驗(yàn)二);采用fECM方法研究SCD+(高Aβ水平的SCD患者)和SCD-(低Aβ水平的SCD患者)全腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化(實(shí)驗(yàn)三)。方法實(shí)驗(yàn)一:該實(shí)驗(yàn)共納入21例進(jìn)展型MCI患者、33例穩(wěn)定型MCI患者和29例正常對(duì)照(NC)。所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、結(jié)構(gòu)MRI、靜息態(tài)功能MRI和腦脊液生物標(biāo)志物(Aβ1-42,總tau蛋白(t-tau)和磷酸化tau蛋白(p-tau181))數(shù)據(jù)。采用基于靜息態(tài)功能MRI的fECM方法來研究三組人之間的腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。接著,我們提取了進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI之間有顯著特征向量中心度(EC)差異腦區(qū)的EC值。最后,利用Pearson相關(guān)分析來研究有差異腦區(qū)EC值與認(rèn)知功能和腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)二:該實(shí)驗(yàn)共納入19例進(jìn)展型MCI患者和30例穩(wěn)定型MCI患者。所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、結(jié)構(gòu)MRI和ASL-MRI數(shù)據(jù)。利用ASL軟件包對(duì)ASL-MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理得到腦血流圖,采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI患者腦血流變化的差異。兩組人之間存在顯著腦血流差異腦區(qū)的腦血流值被提取出來。另外,我們采用logistic回歸模型來評(píng)價(jià)ASL腦血流改變、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和海馬體積(單一和三者聯(lián)合)預(yù)測(cè)MCI進(jìn)展的能力(敏感性、特異性和AUC)。實(shí)驗(yàn)三:該實(shí)驗(yàn)共納入25例SCD患者和32例NC,所有受試者均采集神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、結(jié)構(gòu)MRI、靜息態(tài)功能MRI和淀粉樣蛋白-正電子發(fā)射斷層顯像(PET)數(shù)據(jù)。根據(jù)具有代表性腦區(qū)平均的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比(SUVR)閾值為1.11,進(jìn)一步將SCD和NC分為Aβ+組和Aβ-組。為了避免NC組中高的Aβ水平對(duì)結(jié)果的影響,本研究只納入21例NC-。同樣的,我們采用fECM的方法來研究三組人群之間的腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。其中,SCD+與SCD-/NC-之間存在顯著EC差異腦區(qū)的EC值被提取出來,采用Pearson相關(guān)分析來研究這些差異腦區(qū)的EC值與認(rèn)知和平均SUVR的關(guān)系。結(jié)果實(shí)驗(yàn)一:與穩(wěn)定型MCI相比,進(jìn)展型MCI出現(xiàn)左側(cè)顳極和海馬旁回EC減低,而左側(cè)額中回EC增加。另外,與NC比較,進(jìn)展型MCI出現(xiàn)右側(cè)海馬和雙側(cè)海馬旁回EC減低,而穩(wěn)定型MCI出現(xiàn)右側(cè)額中回和頂上小葉EC減低。相關(guān)分析顯示,在進(jìn)展型MCI中,左側(cè)顳極的EC值與韋氏記憶量表-邏輯記憶的延遲回憶得分呈正相關(guān)(r=0.467,p=0.044),而與腦脊液t-tau蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.509,p=0.026)。實(shí)驗(yàn)二:與穩(wěn)定型MCI相比,進(jìn)展型MCI出現(xiàn)左側(cè)楔前葉局部腦血流減低。左側(cè)楔前葉的腦血流值能夠預(yù)測(cè)MCI向AD的進(jìn)展,敏感性89.5%,特異性66.7%和AUC值為0.809,其預(yù)測(cè)能力顯著高于神經(jīng)心理測(cè)試(63.2%,80%和0.772)和海馬體積(68.4%,83.3%和0.788)。并且,腦血流值聯(lián)合神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積可以顯著提高預(yù)測(cè)能力(94.7%,90%和0.946)。實(shí)驗(yàn)三:與SCD-組相比,SCD+組出現(xiàn)雙側(cè)舌回EC的減低。與NC-組相比,SCD+組出現(xiàn)雙側(cè)舌回、右側(cè)頂下小葉和右側(cè)額下回EC的減低,而SCD-組并未出現(xiàn)大腦EC的改變。相關(guān)分析表明,在SCD+組中雙側(cè)舌回的EC值與平均SUVR呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.649,p=0.042)。結(jié)論綜上所述,我們的研究主要存在以下三項(xiàng)意義:(1)在腦網(wǎng)絡(luò)水平,進(jìn)展型MCI和穩(wěn)定型MCI有著不同的內(nèi)在腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。其中,進(jìn)展型MCI主要出現(xiàn)海馬網(wǎng)絡(luò)的破壞,而穩(wěn)定型MCI主要出現(xiàn)右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的損傷。重要的是,在進(jìn)展型MCI中,腦功能網(wǎng)絡(luò)改變與AD病理改變存在顯著相關(guān)性,這進(jìn)一步幫助我們理解進(jìn)展型MCI潛在的病理生理變化。(2)用ASL-MRI測(cè)得的腦血流改變能夠有效地預(yù)測(cè)MCI向AD的進(jìn)展,說明ASL-MRI技術(shù)可能是檢測(cè)MCI病情進(jìn)展的一項(xiàng)實(shí)用的技術(shù)。腦血流改變的預(yù)測(cè)能力顯著高于神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積;并且,聯(lián)合ASL腦血流改變、神經(jīng)心理測(cè)試和海馬體積預(yù)測(cè)得到的準(zhǔn)確性是最高的。由于ASL-MRI和結(jié)構(gòu)MRI能夠在一次掃描中獲得,而神經(jīng)心理測(cè)試是臨床必備的檢查,我們希望三者的聯(lián)合能夠成為一種用于臨床預(yù)測(cè)MCI向AD進(jìn)展較為實(shí)用的方法。(3)大腦不同的Aβ水平沉積能夠影響SCD患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。其中,SCD-患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)并未受損,所以該人群認(rèn)知下降的主訴可能只是一種主觀的情緒。而SCD+患者出現(xiàn)了涉及記憶力、注意力和執(zhí)行功能等腦區(qū)的功能下降,并且SCD+腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化與AD和MCI患者的變化類似,這也進(jìn)一步說明SCD+是AD病情進(jìn)展過程中重要的早期階段。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R749.16;R445.2

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本文編號(hào)：1312166