本文關(guān)鍵詞：miR-449a靶向c-Met抑制肝細(xì)胞癌生長和侵襲能力的研究　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：原發(fā)性肝癌屬于高度惡性腫瘤,其組織類型以肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)占絕大多數(shù),被喻為我國癌癥中的第二號殺手[1]。大多數(shù)情況下,HCC是在長期、慢性肝病的背景下發(fā)生的(約占總體HCC患者的70%～90%)[2]。在東南亞和非洲地區(qū),HCC的主要致病因素為乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染及黃曲霉毒素B1的接觸;而在歐洲、北美、日本等地區(qū),丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染和酒精是最主要的因素[3]。從全球范圍內(nèi)來看,HBV感染是HCC最重要的危險(xiǎn)因素,HCC患者中HBV感染率占50%以上[4]。由于我國HBV、HCV感染者眾多,現(xiàn)有HBV患者約9300萬人,約占全世界的1/4,因此全世界約55%肝癌病人主要集中在我國。我國腫瘤登記中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,HCC每年新發(fā)病例約36.6萬,位居全國惡性腫瘤發(fā)病的第3位,發(fā)病率為19.44/10萬;HCC每年死亡病例約32.1萬,位居全國惡性腫瘤死亡的第2位,死亡率為16.84/10萬[1]。由此可見,HCC嚴(yán)重威脅國人健康,并且造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。目前,臨床上HCC的主要治療手段有手術(shù)切除、肝臟移植、放療、化療、栓塞、介入治療和分子靶向治療等[5,6]。盡管HCC治療手段多,在療效上也取得了很大的進(jìn)步,但是治療后極易復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)期存活率仍未得到明顯提高。研究認(rèn)為,癌基因、抑癌基因異常表達(dá),癌信號通路調(diào)節(jié)失常導(dǎo)致癌細(xì)胞分子生物行為改變是造成HCC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要原因[7,8]。因此,揭示上述分子調(diào)控機(jī)制,探討其在促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展的作用,對指導(dǎo)HCC的臨床治療具有重要意義。微小RNA(MicroRNA,miRNA)是一類長度約19～25個核苷酸的小分子非編碼RNA,在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由一系列RNase Ⅲ內(nèi)切酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等逐步加工完成[9]。在細(xì)胞核內(nèi),首先由RNA聚合酶Ⅱ或聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄合成初級miRNA(Pri-miRNA),經(jīng)過 Drosha 及 DGCR8 剪切形成 miRNA 前體(Pre-miRNA),然后在輸出蛋白5(Exportin-5)和RAN復(fù)合物協(xié)助下轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核,隨后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi),被Dicer/TRBP剪切成雙鏈RNA。通常,上述雙鏈RNA中的一條單鏈會與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex,RISC)結(jié)合,另一條鏈發(fā)生降解;也有一些miRNA雙鏈會打開并分別與不同的RISC結(jié)合。MiRNA具有高度保守性、序列同源性、時(shí)序及組織特異性,通過與靶mRNA 3'非翻譯區(qū)域即3'-UTR(3'-untranslatedregion,3'-UTR)特異的堿基配對,對靶基因產(chǎn)生調(diào)控作用,參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長、分化、凋亡和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn),miRNA能夠調(diào)控20%～30%的人類基因,與人類腫瘤、心血管疾病密切相關(guān)[10]。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,miRNA在腫瘤的異常表達(dá),通過作用于原癌基因、抑癌基因、細(xì)胞周期蛋白、癌信號通路關(guān)鍵激酶、凋亡因子、轉(zhuǎn)錄因子、生長因子等來調(diào)控腫瘤的生物學(xué)行為,是影響其治療效果和患者預(yù)后的重要因素[11,12]。近年來,隨著新的miRNA分子的不斷發(fā)現(xiàn)和研究的深入,一些miRNA在HCC的發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移的巨大潛力已經(jīng)逐漸得到認(rèn)識[13]。MiR-122是肝細(xì)胞表達(dá)豐度最高的miRNA,通過調(diào)節(jié)整合素-金屬蛋白酶17(A disintegrin and metalloproteinase 17,ADAM17)[14]和 miR-122/CUX1/RhoA 通路[15],影響 HCC侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為。另一個肝細(xì)胞高豐度miR-199a/b-3p可抑制癌基因PAK4的表達(dá),通過抑制PAK4/Raf/MEK/ERK通路的活化發(fā)揮抑癌作用,其在HCC組織表達(dá)減少與HCC患者不良預(yù)后密切相關(guān)。近5年來,我們研究團(tuán)隊(duì)一直關(guān)注miRNA在HCC發(fā)生發(fā)展過程中作用的研究,發(fā)現(xiàn)一些miRNA參與HCC分子生物行為的調(diào)控。MiR-34a通過調(diào)節(jié)p53信號通路和細(xì)胞周期影響HCC 生物行為[16]。MiR-145 靶向胰島素受體底物 1(Insulin receptor substrate 1,IRS1),通過調(diào)控其下游Akt/FOXO1信號通路,抑制HCC細(xì)胞的生長[17]。目前,我們研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)的研究項(xiàng)目《組蛋白乙酰化修飾誘導(dǎo)ncRNA異常表達(dá)在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究》、《miR-106a通過調(diào)控TIMP-2對肝癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究》和《c-MET調(diào)控Ras-Raf-Erk/Wnt信號通路影響肝癌生長及侵襲能力的機(jī)制研究》,仍在進(jìn)行之中,部分研究通過液相芯片技術(shù)分析HCC癌組織miRNA表達(dá)譜的差異,發(fā)現(xiàn)了一些與調(diào)控HCC生長和侵襲能力密切相關(guān)的miRNA[16,17]。最近,我們檢測結(jié)果顯示miR-449a是在HCC癌組織呈現(xiàn)低表達(dá)的miRNA之一。為此,我們立足前期研究基礎(chǔ),采用熒光定量qRT-PCR技術(shù)檢測miR-449a和c-Met在HCC患者癌組織和癌旁非癌組織的表達(dá),設(shè)計(jì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn),研究改變miR-449a表達(dá)水平對HCC細(xì)胞生長和侵襲能力影響,探討miR-449a通過靶向c-Met基因與調(diào)節(jié)其下游信號通路,影響HCC細(xì)胞分子生物行為的機(jī)制。第一章HCC癌組織miR-449a和c-Met的表達(dá)目的:探討HCC癌組織miR-449a異常表達(dá)與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。方法:收集我院肝膽外科2014年5月至2016年4月期間,經(jīng)手術(shù)切除38例HCC患者的癌組織和癌旁非癌組織標(biāo)本,記錄臨床資料與建立隨訪檔案。熒光定量qRT-PCR檢測HCC癌組織和癌旁非癌組織的miR-449a和c-Met mRNA表達(dá)水平;根據(jù)miR-449a在HCC癌組織的表達(dá)水平,以均數(shù)為界值,將HCC患者分為miR-449a低表達(dá)組(n=28)和高表達(dá)組(n=10)。結(jié)果:HCC癌組織的miR-449a表達(dá)水平顯著低于癌旁非癌組織,而癌組織的c-MetmRNA表達(dá)水平顯著高于癌旁非癌組織,兩者呈負(fù)相關(guān)。MiR-449a的表達(dá)水平與HCC的腫瘤直徑、術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān),而與患者的性別、年齡、是否合并HBV、伴或不伴肝硬化、AFP水平、腫瘤數(shù)目、腫瘤有無包膜和病理分級等其它臨床病理特征無明顯相關(guān)。MiR-449a低表達(dá)組的總體生存時(shí)間和無瘤生存時(shí)間均明顯小于高表達(dá)組。結(jié)論:HCC癌組織中miR-449a表達(dá)下降,與c-Met表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),提示miR-449a有可能對c-Met具有負(fù)性調(diào)控作用。MiR-449a低表達(dá)有可能促進(jìn)HCC的侵襲轉(zhuǎn)移,進(jìn)而影響HCC患者的預(yù)后。第二章改變miR-449a表達(dá)水平對HCC細(xì)胞生長和侵襲能力影響目的:進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn),探討改變miR-449a表達(dá)水平對HCC細(xì)胞生長和侵襲能力的影響。方法:分別檢測miR-449a在肝細(xì)胞L02和4種HCC細(xì)胞株(HepG2、Hep3B、SMMC-7721和Bel-7402)的表達(dá)水平。采用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染技術(shù),誘導(dǎo)Bel-7402細(xì)胞miR-449a高/低表達(dá),成功制備miR-449a mimic細(xì)胞、mimic-NC細(xì)胞、miR-449a inhibitor細(xì)胞和inhibitor-NC細(xì)胞。CCK-8方法檢測細(xì)胞增殖,流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期,Transwell小室侵襲實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞侵襲能力。皮下注射miR-449a mimic細(xì)胞(miR-449a組)和mimic-NC細(xì)胞(NC組)進(jìn)行體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn),注射細(xì)胞7d后,裸鼠皮下種植瘤顯現(xiàn),28d后切除種植瘤,測量瘤體的重量和體積。結(jié)果:MiR-449a在4種HCC細(xì)胞株的表達(dá)水平均顯著低于L02細(xì)胞,其中Bel-7402表達(dá)miR-449a水平最低,因此選取Bel-7402作為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞。MiR-449amimic細(xì)胞能夠升高miR-449a表達(dá),明顯高于mimic-NC細(xì)胞;miR-449a inhibitor細(xì)胞能夠降低miR-449a表達(dá),顯著低于inhibitor-NC細(xì)胞。MiR-449a mimic細(xì)胞在轉(zhuǎn)染24h、48h、72h的增殖率均顯著低于mimic-NC細(xì)胞相應(yīng)時(shí)相的增殖率,而miR-449a inhibitor細(xì)胞在轉(zhuǎn)染24h、48h、72h增殖率均明顯高于inhibitor-NC細(xì)胞相應(yīng)時(shí)相的增殖率。MiR-449amimic細(xì)胞處于G1期的比例明顯高于mimic-NC細(xì)胞,而miR-449a inhibitor細(xì)胞處于G1期的比例明顯小于inhibitor-NC細(xì)胞。MiR-449amimic細(xì)胞穿過Transwell小室的每高倍視野細(xì)胞數(shù)明顯小于mimic-NC細(xì)胞,而miR-449a inhibitor細(xì)胞穿過Transwell小室的每高倍視野細(xì)胞數(shù)明顯多于inhibitor-NC細(xì)胞。成瘤實(shí)驗(yàn)表明,高表達(dá)miR-449a組的瘤體重量和體積均顯著小于NC組。結(jié)論:高表達(dá)miR-449a可以抑制Bel-7402細(xì)胞的增殖、阻滯細(xì)胞G1/S期的轉(zhuǎn)換和減弱細(xì)胞的侵襲能力,低表達(dá)miR-449a可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、細(xì)胞G1/S期的轉(zhuǎn)換和增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲能力。高表達(dá)miR-449a能夠抑制細(xì)胞體內(nèi)成瘤的能力。第三章miR-449a靶向c-Met調(diào)控HCC細(xì)胞生長和侵襲能力目的:探討miR-449a靶向c-Met基因調(diào)控HCC細(xì)胞生長和侵襲能力的分子機(jī)制。方法:采用 Western blot 方法檢測 Cdk2、Cdk4、Cdk6、CyclinD1、Cyclin E1、c-Met、pERK、Ras、Raf-1蛋白的表達(dá)。聯(lián)合應(yīng)用生物信息學(xué)軟件和雙熒光素酶報(bào)告基因檢測技術(shù)來預(yù)測、驗(yàn)證miR-449a作用的靶點(diǎn)。運(yùn)用siRNA干擾技術(shù)沉默c-Met表達(dá),使用CCK-8方法檢測細(xì)胞增殖,流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期,Transwell小室侵襲實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞侵襲能力。結(jié)果:升高Bel-7402細(xì)胞miR-449a表達(dá)水平,能夠抑制Cdk6、Cyclin D1、Ras、Raf-1和pERK蛋白的表達(dá)。C-Met是miR-449a直接作用的靶點(diǎn)。MiR-449a通過直接靶向c-Met基因3'-UTR來抑制c-Met的表達(dá)。通過抑制c-Met表達(dá)可以明顯抑制Bel-7402細(xì)胞的增殖、阻滯細(xì)胞G1/S期的轉(zhuǎn)換和減弱細(xì)胞的侵襲能力,該效應(yīng)與高表達(dá)miR-449a導(dǎo)致Bel-7402細(xì)胞分子生物行為改變的結(jié)果相似。結(jié)論:高表達(dá)miR-449a不僅可以抑制Cdk6和Cyclin D1的表達(dá),阻滯細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換,而且還可以抑制Ras、Raf-1和pERK的表達(dá),進(jìn)而影響Ras/Raf/ERK信號通路的激活,減弱細(xì)胞的生長和侵襲能力。MiR-449a通過負(fù)性調(diào)節(jié)c-Met的表達(dá)來調(diào)控HCC細(xì)胞的分子生物行為。抑制c-Met表達(dá)可以抑制Cdk6、CyclinDl和pERK的表達(dá),阻滯細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換,調(diào)節(jié)Ras/Raf/ERK信號通路的激活,減弱細(xì)胞的生長和侵襲能力。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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8 戰(zhàn)勇;肝細(xì)胞癌術(shù)前造影參數(shù)與生物學(xué)表現(xiàn)相關(guān)性及術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素討論[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

9 姚樂;microRNA-32在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床預(yù)后意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 吳華;MACC1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號：1308948