本文關(guān)鍵詞：MUC1通過JNK-TGF-β信號促進肝癌遷移侵襲的分子機制及靶向治療肝癌的研究　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： MUC1 HCC JNK TGF-β Smad2L/C RNAi

【摘要】：Mucin 1(MUC1)作為一種癌基因,可以通過多種信號通路調(diào)節(jié)多種人類腺癌的發(fā)生發(fā)展。前期研究顯示,MUC1在肝細(xì)胞癌(HCC)組織中過表達,可以促進HCC細(xì)胞的增殖,抑制細(xì)胞凋亡,并通過JNK-TGF-β信號調(diào)控HCC的發(fā)生發(fā)展。然而,MUC1是否可以促進HCC細(xì)胞的遷移和侵襲,仍不清楚。前期研究還顯示,MUC1在HCC細(xì)胞中可以通過JNK-AP-1通路誘導(dǎo)自分泌TGF-β。TGF-β作為一種多功能的細(xì)胞因子,在癌細(xì)胞中TGF-β可以通過促進細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程,促進癌癥的發(fā)生發(fā)展。前期研究顯示,MUC1可以促進TGF-β由抑癌作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇侔┳饔�。因�?我們猜想在HCC細(xì)胞中MUC1是否可以通過誘導(dǎo)自分泌TGF-β,從而促進HCC細(xì)胞的遷移和侵襲,是否可以以MUC1和JNK作為靶點有效治療HCC。本研究,我們采用MUC1基因沉默和過表達HCC細(xì)胞系作為研究對象,在體外通過劃痕實驗、Transwell遷移和侵襲實驗研究MUC1對HCC細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響,通過Western blotting、RNAi、ELISA等方法對其作用分子機制進行研究。進一步,本研究在體外通過WST-1檢測RNAi技術(shù)和JNK抑制劑靶向抑制MUC1或JNK對HCC細(xì)胞增殖能力的影響,在體內(nèi)通過建立裸鼠皮下移植瘤模型分析靶向抑制MUC1和JNK對HCC生長的影響,并通過免疫組織化學(xué)技術(shù)進行MUC1-JNK-TGF-β信號途徑與HCC生長抑制相關(guān)性分析。本研究結(jié)果表明,MUC1可以促進JNK激活,JNK的激活,一方面通過AP-1誘導(dǎo)TGF-β/TβRI促進Smad2C的磷酸化,另一方面可以直接促進Smad2L的磷酸化,磷酸化的Smad2L/C可以同時上調(diào)MMP-9介導(dǎo)的HCC細(xì)胞的遷移和侵襲。通過RNAi技術(shù)及JNK抑制劑靶向抑制MUC1或JNK,可以抑制HCC的生長,進一步證實MUC1通過JNK-TGF-β信號促進HCC的發(fā)生發(fā)展。本研究揭示JNK-TGF-β信號途徑是MUC1發(fā)揮癌蛋白作用的新途徑,提示MUC1作為癌基因,可能是TGF-β由抑癌轉(zhuǎn)變?yōu)榇侔┳饔玫闹匾蛩刂?提示MUC1和JNK是HCC治療的理想靶點,為肝癌的靶向治療提供新策略。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7

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本文編號：1307800