本文關(guān)鍵詞：GDF-15的過(guò)表達(dá)通過(guò)Foxo3a信號(hào)通路在心臟移植冷缺血再灌注損傷中起保護(hù)作用

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【摘要】：心血管疾病始終是威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要問(wèn)題之一。對(duì)于各種心血管疾病末期的患者心功能的減弱造成了生活質(zhì)量的極度下滑,并實(shí)時(shí)都有生命危險(xiǎn)。對(duì)于此類患者常規(guī)的內(nèi)科治療已不能有效的改善患者的癥狀和生活質(zhì)量,而心臟移植給這些患者提供了一條可供選擇的出路。然而心臟移植的成功與否受到很多因素的制約,其中缺血再灌注損傷是在心臟移植過(guò)程中導(dǎo)致移植術(shù)后心臟功能衰竭和免疫排斥反應(yīng)發(fā)生的最主要因素之一。為了發(fā)現(xiàn)心臟移植過(guò)程中冷缺血再灌注損傷的新治療靶點(diǎn),我們通過(guò)前期的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在心臟冷缺血再灌注損傷發(fā)生后,心肌細(xì)胞內(nèi)GDF-15的水平增高,而GDF-15早有報(bào)道證明在機(jī)體各種炎性反應(yīng)中對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用,那么在冷缺血再灌注損傷這一應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中GDF-15是否也能起到保護(hù)作用我們通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)兩部分來(lái)研究GDF-15在冷缺血再灌注損傷過(guò)程中是否具有保護(hù)作用及其產(chǎn)生保護(hù)作用的作用機(jī)制。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)我們通過(guò)小鼠移植心臟24小時(shí)的冷缺血及移植后的再灌注來(lái)建立模型,體外實(shí)驗(yàn)我們應(yīng)用H9C2細(xì)胞在低溫缺氧的環(huán)境下模擬體內(nèi)缺血再灌注模型。在我們的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)冷缺血再灌注損傷可以導(dǎo)致野生型C57BL/6小鼠非常明顯的心臟內(nèi)膜、心肌層、外膜的損傷,而在GDF-15轉(zhuǎn)基因C57BL/6小鼠的移植心臟中我們觀察到這種損傷明顯的減弱,具體表現(xiàn)為:更少的炎性細(xì)胞浸潤(rùn),更少的細(xì)胞凋亡與壞死,心肌組織保留更多的正常結(jié)構(gòu)。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的GDF-15能夠抑制磷酸化的Rel A p65的表達(dá),而Rel A p65被廣泛的認(rèn)知為前炎性因子和前凋亡因子。GDF-15的過(guò)表達(dá)還能在體內(nèi)模型及體外模型中增加磷酸化的Foxo3a的表達(dá)。GDF-15還抑制細(xì)胞的凋亡和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。因?yàn)樾呐K移植過(guò)程中成功與否的限制因素不僅僅由缺血再灌注損傷一項(xiàng)來(lái)掌控,術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)也占有很重要的地位。因此,我們也研究了GDF-15對(duì)移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的影響。樹突狀細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,樹突狀細(xì)胞的抗原提成作用在移植物和機(jī)體免疫反應(yīng)之間起到重要的連接作用,我們通過(guò)比較從野生型C57BL/6小鼠骨髓中培養(yǎng)出的樹突狀細(xì)胞和GDF-15轉(zhuǎn)基因C57BL/6小鼠骨髓中培養(yǎng)出的樹突狀細(xì)胞發(fā)現(xiàn),GDF-15的過(guò)表達(dá)能夠抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和功能的發(fā)揮。在免疫排斥的環(huán)節(jié)中對(duì)移植物起到殺傷效的效應(yīng)細(xì)胞是T細(xì)胞,我們發(fā)現(xiàn)GDF-15的過(guò)表達(dá)對(duì)T細(xì)胞的凋亡也有影響。GDF-15過(guò)表達(dá)能夠使T細(xì)胞內(nèi)的凋亡基因大量的激活,從而使T細(xì)胞凋亡,減弱T細(xì)胞對(duì)移植物的殺傷作用,從而減弱移植物的免疫排斥反應(yīng)。應(yīng)總而言之,本實(shí)驗(yàn)首次證明了GDF-15在心臟移植過(guò)程中的冷缺血再灌注損傷過(guò)程中起到保護(hù)作用,并且說(shuō)明這種保護(hù)作用是通過(guò)調(diào)節(jié)Foxo3a信號(hào)通路和NFκB信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。結(jié)果:1在移植的冷缺血再灌注損傷過(guò)程中GDF-15起到保護(hù)作用。2 GDF-15能減少移植心臟細(xì)胞的凋亡并且減少炎性因子前體的產(chǎn)生。3 GDF-15在冷缺血再灌注損傷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的過(guò)程中起到保護(hù)作用。4在心肌細(xì)胞的冷缺血再灌注損傷過(guò)程中GDF-15是通過(guò)Foxo3a信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用的。5 GDF-15可影響受體小鼠體內(nèi)樹突狀細(xì)胞的成熟與功能。結(jié)論:在冷缺血再灌注損傷的過(guò)程中GDF-15高表達(dá)。通過(guò)GDF-15轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠的比較,我們觀察到GDF-15能夠在心臟的冷缺血再灌注損傷中起到保護(hù)作用,表現(xiàn)為在體內(nèi)模型中使轉(zhuǎn)基因小鼠的移植心臟保留更多的正常心肌結(jié)構(gòu),更少的炎性細(xì)胞浸潤(rùn),更少的纖維化生成;在體外模型中H9C2細(xì)胞凋亡與死亡更少。并且這種對(duì)缺血再灌注的保護(hù)作用是通過(guò)上調(diào)磷酸化的Foxo3a和抑制磷酸化的Rel A p65的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)GDF-15的過(guò)表達(dá)還能抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和功能,并且GDF-15的過(guò)表達(dá)能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡,從而緩解機(jī)體的免疫排斥反應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R654.2

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