本文關(guān)鍵詞：長鏈脂肪酸受體激動劑篩選及其抗糖尿病藥理機制研究

  更多相關(guān)文章： 2型糖尿病 脂肪酸 GPR40 GPR120 脂肪肝 自噬 人參皂苷 Rb2

【摘要】：隨著社會老齡化加劇和人們生活方式的改變,2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病率不斷提高,正日益成為突出的全球性健康問題,研究和發(fā)現(xiàn)新的糖尿病治療靶點及其相關(guān)藥物具有重要的現(xiàn)實意義。2型糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌疾病,該病的顯著特征是患者的胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素敏感性降低。近來的研究發(fā)現(xiàn),對游離脂肪酸信號感知及代謝過程與胰島素分泌和外周組織胰島素敏感性聯(lián)系緊密。GPR40主要表達(dá)在胰島β細(xì)胞上,可以直接促進糖刺激的胰島素分泌,GPR120表達(dá)分布廣泛,與食欲、糖脂代謝和骨的生成過程緊密相連。巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的GPR120信號能夠起到抗炎的作用,通過減輕外周組織慢性炎癥反應(yīng)改善胰島素敏感性。另外,GPR40和GPR120都可以促進腸內(nèi)分泌細(xì)胞中腸促胰激素的釋放,間接促進胰島素釋放并且增加飽腹感、提升胰島素敏感性。選擇性的GPR40激動劑作為糖依賴的促胰島素釋放候選藥物的降糖作用已經(jīng)在臨床試驗中得到了驗證,GPR120亦被視作有希望的抗糖尿病藥物靶標(biāo)。本論文內(nèi)容主要分為三個部分:第一部分(第2章和第3章):GPR120受體調(diào)節(jié)、激動劑的發(fā)現(xiàn)與研究。我們利用高表達(dá)h GPR120的細(xì)胞與鈣流信號檢測體系,篩選得到選擇性的GPR120激動劑L34(EC50=100 n M)。L34不僅能促進β細(xì)胞糖刺激的胰島素分泌,改善小鼠的口服糖耐量,而且表現(xiàn)出很強的抵抗脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥的作用。連續(xù)4周口服給予L34(50 mg/kg)顯著改善了高胰島素血癥、肝脂肪浸潤和胰島素抵抗。在進一步的分子機制探究中我們發(fā)現(xiàn),L34抑制了db/db小鼠的肝臟和脂肪組織中的炎癥反應(yīng)通路的激活,同時減少了炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。實驗結(jié)果顯示L34表現(xiàn)出多種機制的抗糖尿病作用,這為選擇性GPR120激動劑應(yīng)用于T2DM治療提供了理論依據(jù)。另一方面,我們發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb2可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞RAW264.7中GPR120表達(dá)升高,從而增強內(nèi)源性GPR120激動劑亞麻酸(ALA)的抗炎作用。在LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥模型中,提前孵育Rb2可以顯著增強ALA的抗炎作用;與ALA單獨作用相比,顯著降低了炎癥通路的激活和炎癥相關(guān)酶的表達(dá),從而顯著降低炎癥因子的表達(dá)與分泌。這部分實驗結(jié)果展示了GPR120表達(dá)量的可調(diào)節(jié)性及其與抗炎效應(yīng)之間的緊密聯(lián)系,并提示GPR120仍然可以作為長期用藥的抗炎靶標(biāo)來改善胰島素抵抗。第二部分(第4章):GPR40受體激動劑的發(fā)現(xiàn)與抗糖尿病藥效研究。利用高表達(dá)h GPR40的細(xì)胞與鈣流信號檢測體系,我們篩選得到一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎的GPR40選擇性激動劑,其中GPR40激動劑compound(R)-7k(EC50=81 n M)是完全激動劑。隨后的細(xì)胞水平及體內(nèi)藥理藥效實驗中compound(R)-7k亦顯示出了完全激動劑的特性:在小鼠胰島β細(xì)胞MIN6上表現(xiàn)出比部分激動劑TAK875(EC50=27 n M)更強的促進糖刺激胰島素分泌的作用;在小鼠急性降糖實驗中,compound(R)-7k(10 mg/kg)體現(xiàn)了比TAK875更顯著的增強急性口服糖耐量作用。通過對compound(R)-7k的藥理藥效研究,我們闡述了GPR40完全激動劑在T2DM治療中的優(yōu)勢。第三部分(第5章):人參皂苷Rb2通過調(diào)節(jié)自噬改善非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)。盡管大量研究認(rèn)為對脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)失衡的調(diào)節(jié)將是治療NAFLD的關(guān)鍵所在,但安全有效的NAFLD治療藥物還沒有被充分研究和發(fā)現(xiàn),臨床仍處于NAFLD治療缺乏安全有效藥物的狀態(tài)。天然產(chǎn)物是新藥發(fā)現(xiàn)與研究的重要來源,有諸多的中藥復(fù)方和天然小分子化合物被報道有改善NAFLD作用。自噬是一種細(xì)胞內(nèi)的自我保護機制,是將細(xì)胞內(nèi)損傷或多余的細(xì)胞成分進行自我消化,并為細(xì)胞器重新合成提供物質(zhì)和能量循環(huán)的過程。研究表明自噬與NAFLD密切相關(guān),但是目前,對促進肝細(xì)胞自噬可以改善NAFLD的結(jié)論仍存在爭議。我們發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物人參皂苷單體Rb2可以有效改善db/db小鼠的肝脂肪變性,胰島素抵抗和肝細(xì)胞自噬。在體外實驗中,Rb2可以通過促進細(xì)胞內(nèi)自噬流從而減少高糖高脂誘導(dǎo)的肝細(xì)胞模型中的脂質(zhì)堆積。進一步的機制研究中,我們通過研究Rb2與自噬的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)Rb2通過激活A(yù)MPK-mTOR和sirt1-Foxo1信號通路改善自噬,闡明了Rb2改善非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗的分子藥理機制,為自噬作為新的干預(yù)靶標(biāo)治療非酒精性脂肪肝提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張建麗,徐友宣,邸欣;興奮劑中β_2-激動劑的檢測方法研究進展[J];中國運動醫(yī)學(xué)雜志;2003年05期

2 張麗;陳海平;;過氧化物酶體增生物激活受體γ激動劑致水腫機制及預(yù)防的研究進展[J];藥物不良反應(yīng)雜志;2008年05期

3 田育林;金晶;汪小澗;;選擇性鞘胺醇-1-磷酸受體1激動劑研究進展[J];藥學(xué)學(xué)報;2012年01期

4 劉雪莉;;一種新的高效GnRH激動劑用于抑制婦女排卵[J];國外醫(yī)學(xué)(計劃生育分冊);1986年02期

5 朱紹棠,徐友宣,張建麗;禁用藥物β_2-激動劑的分析研究[J];中國運動醫(yī)學(xué)雜志;2003年05期

6 彭濤;王林;;長效β激動劑的安全性[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊;2006年03期

7 蔡小華;謝兵;;過氧化物酶增殖體活化受體α/γ雙重激動劑的研究進展[J];中國新藥雜志;2006年18期

8 蔣坤;江程;王舉波;宋麗君;李志裕;;G蛋白偶聯(lián)受體119激動劑的研究進展[J];中國新藥雜志;2012年20期

9 田巍;王濤;鄭燦輝;董國強;呂加國;朱駒;;人類乙醛脫氫酶Ⅱ及其激動劑的研究進展[J];藥學(xué)實踐雜志;2013年02期

10 田村 弦 ,萬獻堯;長效β_2-激動劑、經(jīng)皮吸收型β_2-激動劑[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;2002年03期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 母義明;鄒效漫;竇京濤;陸菊明;李江源;潘長玉;;PPARγ和RXR激動劑抑制人卵巢顆粒細(xì)胞芳香化酶活性和其mRNA的表達(dá)[A];中華醫(yī)學(xué)會第六次全國內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2001年

2 趙亞雪;黃志敏;張鍵;;運用計算的方法來理解激動劑與多巴胺受體3的結(jié)合[A];中國病理生理學(xué)會第九屆全國代表大會及學(xué)術(shù)會議論文摘要[C];2010年

3 何韶衡;謝華;傅意玲;;蛋白酶激活受體-2激動劑具有激活人肥大細(xì)胞的作用[A];中華醫(yī)學(xué)會第二次全國變態(tài)反應(yīng)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

4 王棟;蘇靜靜;翟文珠;吳世標(biāo);趙蕓;尤梅;胡應(yīng)和;胡金鋒;;一種新的M1激動劑對早老素雙敲除小鼠部分神經(jīng)退行性癥狀的影響[A];第六屆全國化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2009年

5 孫金鵬;楊篤曉;李敏勇;;GPR120小分子化合物激動劑的發(fā)展[A];第十二屆全國脂質(zhì)與脂蛋白學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2014年

6 薛偕華;吳志英;林毅;王檸;;LXR激動劑對LPS誘導(dǎo)BV2細(xì)胞的iNOS mRNA表達(dá)和NO產(chǎn)生的影響[A];第十一屆全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

7 楊碩;陳新娜;喬杰;劉平;李蓉;陳貴安;馬彩虹;王海燕;遲洪濱;王麗娜;李紅真;甄秀梅;范燕宏;王穎;王潔凈;羅莉;黃鑠;;GnRH拮抗劑固定方案和低劑量長效GnRH激動劑長方案在卵巢功能正常者初次IVF/ICSI中的比較[A];中華醫(yī)學(xué)會第六次全國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議�？痆C];2012年

8 吳維賓;;核受體FXR及其激動劑在妊娠膽汁淤積癥中的保護效應(yīng)研究[A];中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會首屆學(xué)術(shù)年會暨生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會成立大會論文匯編[C];2014年

9 姜鳳超;阮航;;GABA激動劑Acamprosate的合成研究[A];湖北省藥學(xué)會第十一屆會員代表大會暨2007年學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2007年

10 吳維斌;孫智超;彭小敏;張頌文;;核受體FXR及其激動劑在腫瘤中的相關(guān)研究[A];第七屆全國醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)和第四屆全國臨床應(yīng)用生物化學(xué)與分子生物學(xué)聯(lián)合學(xué)術(shù)研討會暨醫(yī)學(xué)生化分會會員代表大會論文集[C];2011年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 郭婷 王德傳 徐云根;外周選擇性KOR激動劑研究進展迅速[N];中國醫(yī)藥報;2006年

2 北京朝陽醫(yī)院 朱婭玲 童朝輝;哮喘治療與世界同步 藥物作用是關(guān)鍵[N];保健時報;2005年

3 李閩春;點指兵兵，，都是大兵？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2002年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王健;β激動劑直接競爭酶重組受體分析技術(shù)研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

2 趙麗華;B類GPCR的結(jié)構(gòu)與功能研究[D];華東師范大學(xué);2016年

3 黃琪;長鏈脂肪酸受體激動劑篩選及其抗糖尿病藥理機制研究[D];中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所);2017年

4 周穎;α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑對細(xì)胞損傷與保護的影響[D];上海交通大學(xué);2010年

5 張蕓;TLR8激動劑對樹突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)及其在腫瘤免疫中的作用[D];江蘇大學(xué);2014年

6 韓政嵐;低副作用的大麻類鎮(zhèn)痛藥物研究：內(nèi)源肽類激動劑的鑒定和藥物聯(lián)用新策略[D];蘭州大學(xué);2014年

7 王強;核受體LXR對損傷血管內(nèi)皮修復(fù)的影響及機制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

8 陳賢禎;Toll樣受體激動劑和RNA干預(yù)技術(shù)對HPV 6b/11型感染的抑制作用研究[D];浙江大學(xué);2009年

9 王子龍;新型阿片與神經(jīng)肽FF多靶點多肽的化學(xué)篩選及藥理學(xué)活性研究[D];蘭州大學(xué);2017年

10 余榕捷;重組人垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽及其衍生多肽的研制、生物功能篩選及鑒定[D];暨南大學(xué);2005年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 黃晶;新型GPR40激動劑的設(shè)計與合成及其活性研究[D];西南交通大學(xué);2015年

2 李昂;GPR120激動劑的設(shè)計、合成和生物活性研究[D];山東大學(xué);2015年

3 石華麗;PXR激動劑的分類預(yù)測研究[D];蘇州大學(xué);2015年

4 王沛;穩(wěn)定表達(dá)NPS受體HEK293細(xì)胞模型的構(gòu)建及高效激動劑篩選[D];蘭州大學(xué);2014年

5 覃莉雯;GLP-1分泌促進劑和GPR119激動劑的設(shè)計合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];華東師范大學(xué);2015年

6 劉陽;GPR84小分子激動劑的設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];華東師范大學(xué);2016年

7 劉昊;新型苯丙炔酸類G蛋白偶聯(lián)受體40激動劑的設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];華東師范大學(xué);2016年

8 劉妮;KCNQ2激動劑的設(shè)計、合成及構(gòu)效關(guān)系的研究[D];華東師范大學(xué);2016年

9 王麗;PPAR-γ激動劑PIO對Apoe~(-/-)小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及動脈粥樣硬化的保護作用[D];揚州大學(xué);2016年

10 夏向陽;促生長激素釋放激素激動劑增強骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞血管新生能力的研究[D];浙江大學(xué);2015年

本文編號：1304018