本文關(guān)鍵詞：2型糖尿病脂聯(lián)素表達(dá)水平與乳腺癌發(fā)生相關(guān)性研究

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【摘要】：背景 脂聯(lián)素(Adiponection)是主要由脂肪組織分泌的一種細(xì)胞因子,參與調(diào)節(jié)糖脂代謝,改善胰島素抵抗(IR),脂聯(lián)素水平的下降可加重胰島素抵抗,從而導(dǎo)致相關(guān)的疾病如代謝綜合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展[1]。西格列汀作為二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制劑之一,刺激胰島β細(xì)胞產(chǎn)生和分泌胰島素,改善胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性,抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素,抑制內(nèi)源性葡萄糖的生成,綜合作用從而降低血糖。目的 了解肥胖糖尿病大鼠血清脂聯(lián)素水平及腎周脂肪、骨骼肌、肝臟組織脂聯(lián)素表達(dá)水平,并觀(guān)察西格列汀干預(yù)對(duì)糖尿病大鼠糖脂代謝的影響及脂聯(lián)素在三種組織中表達(dá)的變化。方法 將60只普通級(jí)雄性SD大鼠隨機(jī)分為高脂飲食喂養(yǎng)組(HD組,n=45)和普通飼料喂養(yǎng)組(NC組,n=15)。12周后,經(jīng)高脂飲食喂養(yǎng)成功建立肥胖模型(n=35),隨機(jī)留取肥胖對(duì)照組(OB組,n=8)。其余肥胖大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)35 mg/kg。肥胖DM大鼠造模成功(n=20)后,再隨機(jī)分為2組:DM對(duì)照組(DM組,n=10),西格列汀干預(yù)組(SP組,n=10)。采用ELISA法分別測(cè)定干預(yù)前后各組大鼠血清脂聯(lián)素水平和體質(zhì)量(BW)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS),再計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(HOMA-β)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),采用Western blot法檢測(cè)NC組、DM組和SP組的大鼠骨骼肌、腎周脂肪、和肝臟脂聯(lián)素蛋白表達(dá)水平。結(jié)果1.成功建立肥胖大鼠模型和肥胖糖尿病大鼠模型。2.各組生化指標(biāo)比較:⑴西格列汀干預(yù)前,與NC組相比,OB組BW、FINS、HOMA-IR、LDL-C均升高,HOMA-β降低(均P0.05),但FBG、TG、TC無(wú)明顯升高(P0.05);DM組和SP組BW、FBG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、FINS均升高,HOMA-β降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。與OB組相比,DM組和SP組的FBG、HOMA-IR、TG升高(均P0.05);但DM組和SP組兩組之間上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。⑵糖尿病大鼠給予西格列汀干預(yù)后,與NC組相比,SP組大鼠FBG、FINS升高,HOMA-β下降,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P0.05)。與DM組相比,SP組大鼠的FBG、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05),HOMA-β輕度升高,BW有下降趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與OB組相比,SP組BW、FINS、HOMA-IR下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。3.血清脂聯(lián)素水平的變化⑴西格列汀干預(yù)前,與NC組相比,DM組、SP組和OB組脂聯(lián)素水平均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05),但DM組和SP組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);⑵西格列汀干預(yù)后,SP組的脂聯(lián)素水平上升,與DM對(duì)照組和OB組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P0.05),與NC組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);OB組的脂聯(lián)素水平與NC組和SP組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P0.05),與DM組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.組織脂聯(lián)素表達(dá)水平的變化:與NC組相比,DM組與SP組大鼠腎周脂肪、肝臟組織、肌肉組織脂聯(lián)素的表達(dá)量減少(均P0.05);與DM組相比,SP組大鼠肝臟組織、肌肉組織的脂聯(lián)素蛋白表達(dá)量增加(均P0.05),腎周脂肪組織脂聯(lián)素蛋白表達(dá)量有下降趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.相關(guān)性分析顯示西格列汀干預(yù)后脂聯(lián)素與BW、TG、TC、LDL-C、FBG、FINS及HOMO-IR、HOMA-β始終獨(dú)立相關(guān)(P0.05)。結(jié)論肥胖大鼠及肥胖糖尿病大鼠血清脂聯(lián)素水平降低,腎周、肝臟及肌肉組織脂聯(lián)素蛋白表達(dá)水平下降。西格列汀干預(yù)可改善糖尿病大鼠的糖脂代謝,升高血清脂聯(lián)素水平,且提高肌肉及肝臟組織中脂聯(lián)素蛋白表達(dá)水平。背景:眾多研究表明,在糖尿病女性人群中乳腺癌患病率明顯增加,特別是在肥胖患者中。其確切機(jī)制尚不明確,近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明脂肪因子表達(dá)分泌異常起重要作用。脂聯(lián)素是一種重要的脂肪因子,目前認(rèn)為脂聯(lián)素與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究擬通過(guò)收集2型糖尿病伴乳腺癌和非糖尿病乳腺癌患者的血清和乳腺癌組織、癌旁組織標(biāo)本及相關(guān)臨床資料,觀(guān)察正常血糖和糖尿病患者乳腺癌組織細(xì)胞周期相關(guān)指標(biāo)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)、G1/S特異性周期蛋白-D1(Cyclin D1)和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)表達(dá)的差異,分析脂聯(lián)素與它們表達(dá)的相關(guān)性,探討脂聯(lián)素參與2型糖尿病乳腺癌發(fā)病的可能機(jī)制。目的:了解2型糖尿病伴乳腺癌與非糖尿病乳腺癌患者血清脂聯(lián)素水平的差異;兩組患者癌組織、癌旁組織脂聯(lián)素、RAGE、Cyclin D1和NF-κB表達(dá)的差異,分析脂聯(lián)素與三種指標(biāo)表達(dá)的相關(guān)性,探討脂聯(lián)素參與2型糖尿病患者乳腺癌發(fā)生的可能途徑及機(jī)制,從而為降低2型糖尿病患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)及治療提供依據(jù)。方法:1.納入20例2型糖尿病伴乳腺癌患者和30例非糖尿病乳腺癌患者,采集臨床資料,抽取靜脈血5ml,檢測(cè)空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總脂聯(lián)素(Adiponectin)、高分子量脂聯(lián)素水平(HMW adiponectin),并計(jì)算HOMA-IR。2.2組患者手術(shù)時(shí),切取適量癌組織及癌旁3cm以外的正常乳腺組織;合并糖尿病的乳腺癌患者癌組織歸為DBCC組,正常乳腺組織為DBCN組,單純?nèi)橄侔┗颊叩陌┙M織為BCC組,正常乳腺組織為BCN組。采用Western Blot和q RT-PCR檢測(cè)脂聯(lián)素、RAGE、Cyclin D1和NF-κB蛋白和m RNA表達(dá)水平。1.兩組患者一般情況與腫瘤分期的比較:兩組研究對(duì)象之間年齡、體重指數(shù)均無(wú)明顯差異(P0.05),但合并糖尿病組患者年齡偏大;兩組研究對(duì)象之間腫瘤大小存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),合并糖尿病的乳腺癌患者腫瘤大小的分期級(jí)別更高;但是兩組之間腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移情況及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況無(wú)明顯差異(P0.05)。結(jié)果:2.兩組患者之間血清學(xué)指標(biāo)的比較:兩組研究對(duì)象之間血清TG水平、HOMA-IR存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),合并糖尿病的乳腺癌患者血清TG水平及HOMA-IR更高;兩組之間比較,合并糖尿病的乳腺癌患者血清HDL水平、血清脂聯(lián)素水平及血清高分子量脂聯(lián)素水平較低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);兩組研究對(duì)象血清TC水平與血清LDL水平無(wú)明顯差異(P0.05)。3.相關(guān)性分析:pearson相關(guān)分析顯示血清總脂聯(lián)素水平與血清高分子量脂聯(lián)素水平均與BMI及HDL水平無(wú)相關(guān)性(P0.05),與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(P0.05),與血清TG水平呈正相關(guān)(P0.05);spearman相關(guān)分析顯示血清總脂聯(lián)素水平、血清高分子量脂聯(lián)素水平均與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。4.組織學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果:免疫組化及Western blot技術(shù)用于四組不同組織RAGE蛋白表達(dá)量的檢測(cè),結(jié)果顯示DBCC組RAGE蛋白表達(dá)量高于BCC組及DBCN組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);BCN組RAGE蛋白表達(dá)量明顯低于DBCN及BCC組(P0.05)。Western blot和q PCR技術(shù)用于四組不同組織蛋白NF-κB和Cyclin D1蛋白及m RNA表達(dá)量的檢測(cè),結(jié)果顯示DBCC組NF-κB和Cyclin D1蛋白及m RNA表達(dá)量均高于BCC組和DBCN組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),DBCN組與BCN組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);脂聯(lián)素蛋白和m RNA表達(dá)量在DBCC組顯著降低于DBCN、BCC和BCN組(P0.05)。5.組織學(xué)指標(biāo)RAGE、NF-κB及cyclin D1蛋白表達(dá)量線(xiàn)性相關(guān)分析:cyclin D1的表達(dá)量與RAGE表達(dá)量呈正相關(guān)(R=0.931,P0.001),但NF-κB的表達(dá)量與RAGE表達(dá)量之間無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系(P0.05)。6.血清總脂聯(lián)素、高分子量脂聯(lián)素與組織學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析:pearson相關(guān)分析顯示血清總脂聯(lián)素水平與RAGE、Cyclin D1、NF-κB表達(dá)水平顯著負(fù)相關(guān)(P0.05),血清高分子量脂聯(lián)素水平與RAGE、NF-κB表達(dá)水平顯著負(fù)相關(guān)(P0.05),與Cyclin D1表達(dá)水平無(wú)明顯相關(guān)(P0.05)。7.乳腺癌組織脂聯(lián)素表達(dá)與RAGE、NF-κB及cyclin D1表達(dá)量相關(guān)分析:腫瘤組織脂聯(lián)素表達(dá)量與RAGE、Cyclin D1及NF-κB表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。結(jié)論:1.合并糖尿病的乳腺癌患者腫瘤大小的分期級(jí)別更高。2.合并糖尿病的乳腺癌患者血清HDL-C水平、血清總脂聯(lián)素水平及血清高分子量脂聯(lián)素水平降低,提示脂聯(lián)素可能是糖尿病患者乳腺癌發(fā)生的保護(hù)因素。3.糖尿病伴乳腺癌患者RAGE、Cyclin D1、NF-κB表達(dá)明顯增高,脂聯(lián)素的表達(dá)下降,提示細(xì)胞增殖周期的異常參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,而脂聯(lián)素參與調(diào)控細(xì)胞增殖周期。4.血清總脂聯(lián)素、高分子量脂聯(lián)素水平與RAGE、NF-κB表達(dá)呈負(fù)相關(guān),組織脂聯(lián)素表達(dá)與RAGE、NF-κB和Cyclin D1表達(dá)負(fù)相關(guān),提示脂聯(lián)素可能通過(guò)調(diào)節(jié)RAGE-NF-κB信號(hào)通路調(diào)控糖尿病患者乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R587.1;R737.9

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本文編號(hào)：1300482