本文關(guān)鍵詞：KLF4在卵巢癌中作用及機(jī)制的研究

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【摘要】：卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一,發(fā)生率居?jì)D科惡性腫瘤的第三位,死亡率位于女性生殖系統(tǒng)腫瘤首位。2012年全球卵巢癌新發(fā)病例52.98萬,我國每年卵巢癌新發(fā)病例約13.15萬,發(fā)病率是發(fā)達(dá)國家的6倍。卵巢癌呈現(xiàn)了治療性挑戰(zhàn),因?yàn)槠淦鸩‰[匿,早期無特征性的臨床癥狀及特異性的分子標(biāo)記物,約70%的患者確診時已是晚期;并且該病極易發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移,手術(shù)難以根除,且術(shù)后易復(fù)發(fā)。腫瘤切除術(shù)及術(shù)后輔以鉑類藥物(順鉑)聯(lián)合紫杉醇為主的基礎(chǔ)化療是標(biāo)準(zhǔn)的卵巢癌治療方法。但化療不僅易出現(xiàn)耐藥性,而且給患者帶來嚴(yán)重的毒副作用,導(dǎo)致臨床上治療效果不佳以及預(yù)后不良。然而,目前對卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制以及卵巢癌細(xì)胞如何擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官的機(jī)制并不清楚。因此,如何抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移;如何增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性,提高對卵巢癌的治療效果,提高患者的生存率和生活質(zhì)量,逐漸成為人們研究的熱點(diǎn)。KLF4(Kruppel-like factor 4)是鋅指蛋白類轉(zhuǎn)錄因子家族中的一個轉(zhuǎn)錄因子,被稱為多能編碼干細(xì)胞基因之一,它在調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞凋亡及胚胎發(fā)育等方面起著重要作用。轉(zhuǎn)錄因子KLF4已被證明在人類癌癥中作為一個抑癌基因或癌基因,它的作用取決于細(xì)胞的微環(huán)境。目前已證實(shí)在結(jié)腸癌和前列腺癌中,KLF4是作為癌基因發(fā)揮作用。在肺癌、淋巴瘤、宮頸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌等中,KLF4作為抑癌基因發(fā)揮作用。在乳腺癌中,KLF4作為癌基因或抑癌基因的作用仍有爭議。KLF4在卵巢癌中的功能如何,目前仍不清楚。最近的研究結(jié)果表明,在卵巢癌中KLF4的功能是作為一個抑癌基因,它通過下調(diào)EMT發(fā)揮其抑癌基因的作用。EMT(epithelial to mesenchymal cell transition)是指上皮細(xì)胞在形態(tài)上轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞并獲得侵襲遷移能力的過程,這是腫瘤轉(zhuǎn)移中一個基本的過程,在此過程中表現(xiàn)出上皮細(xì)胞發(fā)生上皮表型及細(xì)胞極性的改變,從而獲得間質(zhì)細(xì)胞的表型和功能,表現(xiàn)出對抗老化及凋亡,并具有從原位遷移侵襲的能力,在基質(zhì)細(xì)胞相互作用下侵襲周圍鄰近組織,或通過侵入淋巴系統(tǒng)和(或)血液循環(huán)系統(tǒng),轉(zhuǎn)移并定植于其他部位形成轉(zhuǎn)移灶。在EMT過程中伴有細(xì)胞表面標(biāo)志物的變化:如上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-鈣粘蛋白(E-cadherin)表達(dá)下調(diào),β-連環(huán)蛋白(β-catenin)表達(dá)上調(diào),間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物vimentin(波形蛋白)表達(dá)上調(diào),N-鈣粘蛋白(E-cadherin)表達(dá)升高,以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Snail(Snail 1和Snail 2)等的活化。在卵巢癌細(xì)胞中,KLF4過表達(dá)可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)的EMT。所以,我們推測KLF4低表達(dá)有助于卵巢癌的耐藥性和轉(zhuǎn)移,因此誘導(dǎo)KLF4表達(dá)可能是治療卵巢癌的一個新方法。在人類不同的癌癥中,EMT與腫瘤的耐藥性和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。EMT是卵巢癌的一個突出特點(diǎn),在卵巢腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性進(jìn)展中發(fā)揮非常重要的作用。實(shí)驗(yàn)證明KLF4過表達(dá)可減少腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。APTO-253是一種小分子化合物,在美國已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于一些實(shí)體腫瘤的I期臨床試驗(yàn)。既往的研究已證實(shí)APTO-253在人類白血病、腎癌等癌細(xì)胞系中通過誘導(dǎo)KLF4的表達(dá)具有抗腫瘤細(xì)胞增殖活性,能夠阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因此我們設(shè)想在卵巢癌中,小分子誘導(dǎo)劑APTO-253能夠誘導(dǎo)KLF4的表達(dá),二者均可增加卵巢癌細(xì)胞對化療藥物紫杉醇、順鉑的敏感性,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及基因表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯,促進(jìn)化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,提高化療藥物療效;通過誘導(dǎo)KLF4的表達(dá)抑制EMT,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。第一部分在卵巢癌細(xì)胞中KLF4表達(dá)對提高化療藥物療效的研究目的通過研究KLF4在卵巢癌組織中的表達(dá),分析KLF4表達(dá)水平與患者生存率的相關(guān)性以及用APTO-253誘導(dǎo)KLF4表達(dá)或慢病毒載體介導(dǎo)的KLF4過表達(dá)的SKOV3及OVCAR3卵巢癌細(xì)胞對化療藥物紫杉醇、順鉑的治療反應(yīng),探討在卵巢癌治療方面誘導(dǎo)KLF4表達(dá)是一個新穎治療方法的可能性。材料和方法1研究對象卵巢癌細(xì)胞株:自美國菌種中心購買SKOV3和OVCAR3細(xì)胞系及HEK293FT細(xì)胞。組織標(biāo)本:16例經(jīng)病理證實(shí)為人卵巢癌標(biāo)本和5例正常卵巢組織標(biāo)本均來自美國田納西州孟菲斯西南癌癥醫(yī)院。2研究方法(1)采用Real Time-PCR方法檢測人卵巢癌組織及正常卵巢組織中KLF4的表達(dá)水平,并分析比較兩者之間的差異。(2)通過組織免疫熒光染色方法測定人卵巢癌組織及正常卵巢組織中KLF4、PCNA的表達(dá)水平。(3)通過Kaplan-Meier分析卵巢癌數(shù)據(jù)庫探討KLF4的表達(dá)與患者生存率的相關(guān)性。(4)構(gòu)建慢病毒載體,用慢病毒載體介導(dǎo)的KLF4過表達(dá)病毒及空載體轉(zhuǎn)染卵巢癌SKOV3和OVCAR3兩種細(xì)胞系,用嘌呤霉素篩選后建立穩(wěn)定的KLF4過表達(dá)的細(xì)胞系。用不同濃度及不同的化療藥物紫杉醇(20nM、40nM)、順鉑(2μg/ml、4μg/ml)處理已建立的KLF4過表達(dá)的SKOV3和OVCAR3細(xì)胞系,通過用Caspase3/7系統(tǒng)測試方法檢測細(xì)胞凋亡情況。(5)采用Caspase3/7系統(tǒng)測試方法測定卵巢癌SKOV3和OVCAR3細(xì)胞經(jīng)APTO-253藥物誘導(dǎo)后對化療藥物紫杉醇或順鉑處理的癌細(xì)胞凋亡改變情況。(6)應(yīng)用Western blot方法測定不同濃度的紫杉醇或順鉑處理已建立的KLF4過表達(dá)的SKOV3和OVCAR3的細(xì)胞系以及經(jīng)APTO-253藥物誘導(dǎo)后SKOV3和OVCAR3卵巢癌細(xì)胞中Cleaved-PARP及Cleaved-Caspase-3蛋白表達(dá)水平變化。(7)采用流式細(xì)胞術(shù)檢測已建立的KLF4過表達(dá)的SKOV3和OVCAR3卵巢癌細(xì)胞系以及用APTO-253處理SKOV3和OVCAR3后細(xì)胞周期的變化。(8)APTO-253處理SKOV3和OVCAR3細(xì)胞,在不同時間點(diǎn)用Western blot方法檢測細(xì)胞中的細(xì)胞周期相關(guān)蛋白CDK6、cMyc及p21的表達(dá)水平。3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(sx±)表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,多組樣本間差異比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),后續(xù)采用LSD-t兩兩比較,以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果1在卵巢癌組織中KLF4表達(dá)下調(diào),KLF4低表達(dá)與卵巢癌高風(fēng)險有關(guān)(1)與對照組相比,在癌癥患者卵巢癌組織中KLF4表達(dá)顯著下降。(2)采用組織免疫熒光染色方法檢測人卵巢癌組織及正常卵巢組織中KLF4、PCNA的表達(dá)變化水平。卵巢癌組織中KLF4表達(dá)于細(xì)胞核,在正常組織中染色強(qiáng),但在腫瘤區(qū)域染色弱;而細(xì)胞增殖標(biāo)記物PCNA在腫瘤組織中染色強(qiáng),在正常卵巢組織中染色弱。(3)KLF4低表達(dá)與預(yù)后不良和高級別卵巢癌患者顯著降低的總體生存率密切相關(guān)。我們分析了Duke-OVC數(shù)據(jù)庫中的133例卵巢癌患者,其中53例KLF4呈高表達(dá),80例KLF4呈低表達(dá),并且與KLF4低表達(dá)的患者相比,KLF4高表達(dá)的患者總生存期明顯延長(P0.05)。在415例卵巢癌患者(GSE13876數(shù)據(jù)庫)中208例KLF4呈高表達(dá),207例KLF4呈低表達(dá),KLF4高表達(dá)患者比低表達(dá)的患者有更高的生存率(P0.05)。此外,與低級別卵巢癌患者相比,高級別患者中KLF4表達(dá)水平顯著降低(P0.001)。2慢病毒載體介導(dǎo)的KLF4過表達(dá)提高卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性(1)與對照組相比,KLF4過表達(dá)的SKOV3細(xì)胞中細(xì)胞凋亡大約增加2倍。當(dāng)使用濃度為20nM和40nM的紫杉醇處理后KLF4過表達(dá)的SKOV3細(xì)胞凋亡大約增加2倍。同樣,與對照組相比,KLF4過表達(dá)的OVCAR3細(xì)胞中細(xì)胞凋亡增加約3倍;當(dāng)用濃度為20nM或40nM紫杉醇處理后KLF4過表達(dá)的OVCAR3細(xì)胞中細(xì)胞凋亡增加小于2倍。經(jīng)紫杉醇處理后KLF4過表達(dá)的SKOV3、OVCAR3細(xì)胞中cleaved-PARP和cleaved-caspase-3表達(dá)水平明顯高于對照組。(2)與對照組相比,使用濃度分別為0、2μg/ml和4μg/ml順鉑處理時,在KLF4過表達(dá)的SKOV3細(xì)胞中細(xì)胞凋亡約增加2倍。與對照組相比,用相同劑量的順鉑處理KLF4過表達(dá)的OVCAR3細(xì)胞,細(xì)胞凋亡大約增加3倍。經(jīng)順鉑處理后KLF4過表達(dá)的SKOV3、OVCAR3細(xì)胞中cleaved-PARP和cleaved-caspase-3表達(dá)水平明顯高于對照組。3 APTO-253誘導(dǎo)KLF4表達(dá)增強(qiáng)化療藥物的療效在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中,APTO-253顯著增強(qiáng)紫杉醇或順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。并且在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中采用Western blot檢測cleaved-PARP和cleaved-caspase-3表達(dá)水平,結(jié)果再次證明APTO-253增強(qiáng)紫杉醇或順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果,APTO-253聯(lián)合紫杉醇或順鉑更易誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。4在卵巢癌細(xì)胞中KLF4表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在KLF4過表達(dá)的SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中KLF4過表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在G1期。與對照組細(xì)胞相比,在KLF4過表達(dá)的細(xì)胞中細(xì)胞周期相關(guān)基因CDK6和c Myc表達(dá)水平顯著下降,p21表達(dá)水平明顯上升。經(jīng)APTO-253誘導(dǎo)的SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中APTO-253抑制細(xì)胞周期并導(dǎo)致G1期阻滯,S期和G2/M期細(xì)胞顯著減少,并且在一個時間依賴性APTO-253處理?xiàng)l件下,細(xì)胞周期相關(guān)基因CDK6和cMyc逐漸下調(diào),而p21逐漸上調(diào)。結(jié)論1、卵巢癌患者中KLF4呈低表達(dá),并且KLF4表達(dá)水平與卵巢癌患者的生存率及預(yù)后密切相關(guān)。2、首次發(fā)現(xiàn),在卵巢癌細(xì)胞中APTO-253能誘導(dǎo)KLF4的表達(dá),并且能夠提高癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性,增強(qiáng)化療藥物順鉑及紫杉醇的療效。3、首次證實(shí)KLF4表達(dá)能促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡和提高癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性,可能是治療卵巢癌的新策略,可以作為靶向治療的靶點(diǎn)。4、在卵巢癌細(xì)胞中KLF4是一個通過抑制細(xì)胞周期導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的非常關(guān)鍵的調(diào)節(jié)基因。第二部分APTO-253誘導(dǎo)KLF4表達(dá)對卵巢癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及機(jī)制研究目的研究APTO-253誘導(dǎo)KLF4表達(dá)對SKOV3、OVCAR3兩種卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力的影響及其相關(guān)機(jī)制,為臨床卵巢癌的靶向治療,提供新的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。材料和方法1研究對象細(xì)胞株:自美國菌種中心購買SKOV3和OVCAR3細(xì)胞系及HEK293 FT細(xì)胞。2研究方法(1)MTT法檢測藥物APTO-253誘導(dǎo)后SKOV3和OVCAR3兩種細(xì)胞24h、48h、76h的生長增殖水平。(2)在SKOV3和OVCAR3兩種細(xì)胞中,用Western blot方法在APTO-253誘導(dǎo)的不同時間點(diǎn)(0h、1h、3h、6h、12h、24h)檢測KLF4及PCNA的表達(dá)水平。(3)細(xì)胞集落形成實(shí)驗(yàn):測定藥物APTO-253誘導(dǎo)后SKOV3和OVCAR3兩種細(xì)胞的集落形成數(shù)目及大小。(4)細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)檢測藥物APTO-253誘導(dǎo)后SKOV3和OVCAR3兩種細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的變化。(5)細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)檢測藥物APTO-253誘導(dǎo)后SKOV3和OVCAR3兩種細(xì)胞的侵襲能力變化。(6)Western blot方法檢測APTO-253誘導(dǎo)后KLF4的表達(dá)情況及SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中E-cad、N-cad、Snail(slug)、β-catenin、Vimentin的表達(dá)水平。(7)Western blot方法檢測SKOV3和OVCAR3細(xì)胞經(jīng)APTO-253誘導(dǎo)24h后分別在實(shí)驗(yàn)組及對照組加入TGF-β30min、60min P-Smad2及Total-Smad2的表達(dá)情況。(8)Western blot方法檢測慢病毒載體介導(dǎo)的KLF4過表達(dá)SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中TGF-β誘導(dǎo)30min、60min P-Smad2及Total-Smad2的表達(dá)情況。3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(sx±)表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果(1)在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中,APTO-253誘導(dǎo)KLF4的表達(dá)顯著抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。卵巢癌細(xì)胞經(jīng)APTO-253誘導(dǎo)后MTT吸光度值下降明顯,實(shí)驗(yàn)組與對照組在24h、48h、72h各時間點(diǎn)相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。用Western blot方法在APTO-253誘導(dǎo)的不同時間點(diǎn)(0h、1h、3h、6h、12h、24h)檢測KLF4及PCNA的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著KLF4表達(dá)逐漸升高,PCNA的表達(dá)逐漸下降,并且呈時間依賴性。(2)在SKOV3和OVCAR3兩種卵巢癌細(xì)胞中,與對照組相比,經(jīng)APTO-253誘導(dǎo)KLF4表達(dá)后形成的集落數(shù)量明顯下降,SKOV3細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)組集落形成數(shù)量為43.333±7.638,對照組集落形成數(shù)量為86.667±11.930,兩者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),并且集落大小亦明顯變小。OVCAR3細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)組集落形成數(shù)量為82.333±7.506,對照組集落形成數(shù)量為163.667±5.508,兩者相比差異具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。(3)在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中,APTO-253誘導(dǎo)KLF4的表達(dá)顯著降低卵巢癌細(xì)胞的遷移能力。經(jīng)APTO-253誘導(dǎo)后細(xì)胞的遷移能力明顯下降,與對照組相比,結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001;P0.01)。(4)在SKOV3和OVCAR3細(xì)胞中,與對照組相比,經(jīng)APTO-253誘導(dǎo)后細(xì)胞的侵襲能力顯著降低,結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(5)APTO-253誘導(dǎo)的KLF4表達(dá)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。用Western blot方法檢測細(xì)胞表面標(biāo)志物E-cad、N-cad、Snail2(slug)、β-catenin、Vimentin蛋白表達(dá)水平,結(jié)果顯示上皮細(xì)胞表面標(biāo)志物E-cad表達(dá)上調(diào),原癌基因β-catenin表達(dá)下調(diào),間質(zhì)細(xì)胞表面標(biāo)志基因N-cad、Vimentin、轉(zhuǎn)錄因子Snail(slug)表達(dá)下調(diào)。(6)KLF4通過抑制TGF-β信號傳導(dǎo)Smad途徑從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的EMT。采用Western blot方法分析APTO-253誘導(dǎo)的KLF4表達(dá)對TGF-β信號傳導(dǎo)Smad途徑中P-Smad2及Total-Smad2的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)APTO-253誘導(dǎo)KLF4表達(dá)的細(xì)胞在不同時間點(diǎn)(30min、60min)P-Smad2表達(dá)均低于對照組,且結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用同樣的方法對慢病毒載體介導(dǎo)的KLF4過表達(dá)細(xì)胞系進(jìn)行檢測P-Smad2及Total-Smad2的表達(dá)情況,結(jié)果亦顯示KLF4過表達(dá)的細(xì)胞中P-Smad2表達(dá)均明顯低于對照組,且結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:1、首次證明在卵巢癌細(xì)胞中APTO-253可以誘導(dǎo)KLF4表達(dá)。2、KLF4在卵巢癌中發(fā)揮抑癌基因的作用,抑制了卵巢癌細(xì)胞的增殖能力,是細(xì)胞生長的負(fù)調(diào)節(jié)劑,顯著降低卵巢癌細(xì)胞遷移及侵襲能力。3、KLF4可以通過抑制TGF-β信號傳導(dǎo)Smad途徑從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.31

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4 張海;李光展;吳瑛;盧俊;王慧芳;鄧偉蓮;;經(jīng)陰道彩色多普勒血流圖檢測卵巢腫瘤血管的臨床價值[A];中華醫(yī)學(xué)會第六次全國超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2001年

5 洪樹勛;許紅;曹良杰;;801例卵巢腫瘤臨床分析[A];紀(jì)念卓越的人民醫(yī)學(xué)家林巧稚大夫誕辰100周年——全國婦產(chǎn)科高級學(xué)術(shù)論壇論文集[C];2001年

6 梁元姣;葉小勤;;老年婦女雙側(cè)卵巢巨大腫瘤1例報(bào)告[A];中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會第六次全國學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2001年

7 劉力;李冰琳;張啟培;;836例卵巢腫瘤臨床病理分析[A];第八次全國婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

8 陳曉玲;紀(jì)莉;吳曉燕;魚紅菊;王琳;;彩色多普勒超聲在卵巢腫瘤診斷中的應(yīng)用[A];第一屆全國婦產(chǎn)科超聲學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2006年

9 許幼峰;郭e，

本文編號：1299809