本文關鍵詞：組胺H3受體拮抗劑對腦外傷的神經保護作用及機制研究

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【摘要】：目前針對腦外傷(Traumatic Brain Injury, TBI)后的神經功能障礙缺乏有效的治療手段。而腦外傷后機體自身的神經再生是非常有限的,因此促進神經再生是促進腦外傷后神經修復的重要手段。已有研究發(fā)現(xiàn)組胺在腦發(fā)育與神經再生中有重要的作用,但其不能通過血腦屏障。組胺H3受體可以負反饋調節(jié)神經元內組胺的合成與釋放,因此,本課題將探索組胺H3受體拮抗劑在腦外傷中的作用及與神經再生相關的機制。實驗結果表明組胺H3受體拮抗劑可以顯著減少小鼠腦外傷后期的腦損傷體積,同時提高通過平衡木實驗(Beam-balance Walk Test)和懸掛實驗(Hanging Wire Test)評價的運動功能；這一保護作用可以被組胺H3受體激動劑所逆轉。組胺H3受體敲除小鼠在腦外傷后的神經癥狀及腦損傷體積明顯減少,而且組胺H3受體拮抗劑不能再發(fā)揮保護作用。進一步,我們發(fā)現(xiàn)組胺H3受體拮抗劑有促進神經再生的作用,表現(xiàn)為顯著增加了側腦室室管膜下區(qū)(subventricular zone, SVZ)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)(subgranular zone, SGZ)的神經前體細胞的數(shù)量。而給予組氨酸脫羧酶抑制劑α-氟甲基組胺酸(α-fluoromethylhistidine, α-FMH)抑制組胺合成或組氨酸脫羧酶基因敲除后(缺乏內源性組胺),逆轉了組胺H3受體拮抗劑促進神經再生的作用,表明組胺H3受體拮抗劑是通過激活組胺能神經而發(fā)揮作用的。隨后,我們發(fā)現(xiàn)組胺H1受體拮抗劑,而非H2受體拮抗劑能逆轉組胺H3受體拮抗劑的促進神經再生的作用。進一步我們構建了組胺受體基因敲除小鼠(Hrh1f1/f1;NestinCreERT2和Hrh2f1/f1;NestinCreERT2),發(fā)現(xiàn)只有選擇性敲除神經干細胞上的組胺H1受體而不是組胺H2受體可以逆轉組胺H3受體拮抗劑的這種促進神經再生的作用,提示組胺H3受體拮抗劑是通過激活組胺能神經進而激活神經干細胞上的組胺H1受體來促進神經再生的。同時,我們對組胺H3受體拮抗劑對神經再生的具體作用環(huán)節(jié)進行研究。發(fā)現(xiàn)組胺H3受體拮抗劑對神經干細胞的增殖沒有影響,而主要是促進了神經干細胞分化過程來增加神經前體細胞,表現(xiàn)為主導的長軸突和總樹突的長度顯著增加。并且我們通過逆轉錄病毒特異性標記新生細胞,發(fā)現(xiàn)損傷后期組胺H3受體拮抗劑能顯著促進新生的神經前體細胞遷移到損傷區(qū)域并分化為有功能的神經元。而選擇性敲除神經干細胞上的組胺H1受體可以逆轉組胺H3受體拮抗劑促進神經干細胞分化的作用�？傊�,本研究表明組胺H3受體拮抗劑在腦外傷后通過促進神經再生發(fā)揮神經保護作用,該作用主要是通過激活組胺能神經系統(tǒng),進而激活了神經干細胞上的組胺H1受體。組胺H3受體可以作為臨床上腦外傷治療的新靶點,組胺H3受體拮抗劑是很有前景的腦外傷治療的候選藥物。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R96

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