本文關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥（cblC型）和四氫生物蝶呤缺乏癥患兒的隨訪(fǎng)研究

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【摘要】：第一部分甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥(cblC型)患兒的隨訪(fǎng)研究目的:甲基丙二酸血癥(MMA)是一種影響異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、胸腺嘧啶和奇數(shù)鏈脂肪酸分解代謝的常染色體隱性遺傳病,是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素缺陷導(dǎo)致的。細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝缺陷分為9個(gè)亞型(cblA-G,J和X)。以cblC型最為常見(jiàn),其編碼基因是MMACHC,定位于1p34.1。MMA的發(fā)病率約為1:48,000到1:250,000�，F(xiàn)在擴(kuò)展的新生兒疾病篩查已經(jīng)包括了MMA。隨著新生兒疾病篩查的普及,改善患兒的預(yù)后成為可能。我院對(duì)MMA的新生兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查開(kāi)始于2011年5月。本研究的主要目的是通過(guò)新生兒疾病篩查評(píng)估2011年5月-2014年5月本地甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率并總結(jié)經(jīng)早期治療cblC型患兒的臨床表現(xiàn)、生化特征、突變分析、治療方案和隨訪(fǎng)信息。方法:自2011年5月-2014年5月,在我院共有35,291名新生兒(包括包括正常新生兒、高危兒、早產(chǎn)兒或低出生體重兒)接受MMA的篩查。利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)干燥血片中的丙酰肉堿(C3)、C3/乙酰肉堿C2和蛋氨酸的水平。超過(guò)截?cái)嘀档?原血片復(fù)查一次,如仍超出參考范圍的即召回復(fù)查,復(fù)查后對(duì)于顯著超出截?cái)嘀登矣忻鞔_甲基丙二酸血癥提示的,確定為篩查陽(yáng)性病例,進(jìn)一步做確診試驗(yàn)。為明確診斷,可疑病例須經(jīng)氣相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)尿中的有機(jī)酸水平。此外,還要檢測(cè)總的血漿同型半胱氨酸水平、葉酸、維生素B12以排除營(yíng)養(yǎng)性甲基丙二酸血癥。每一例確診患兒均進(jìn)行DNA序列分析,取外周血用酚-氯仿法提取基因組DNA,PCR擴(kuò)增MMACHC進(jìn)行基因診斷。確診后采用四種藥物聯(lián)合治療,即羥鈷胺素(1mg,每周2次,肌注)、左旋肉堿(50-100mg/kg/d,口服)、甜菜堿(500-1000mg/d,口服)和亞葉酸鈣(10-30mg/d,口服)。在治療期間,定期監(jiān)測(cè)患兒的MMA、C3、總血漿同型半胱氨酸、蛋氨酸水平和智力發(fā)育水平。對(duì)于4歲以?xún)?nèi)的患兒,采用Gesell兒童發(fā)育量表對(duì)患兒發(fā)育商進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果:1、通過(guò)新生兒篩查在35,291名新生兒中確診了 9例甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥患兒,發(fā)病率約為1:3920。2、9例患兒均表現(xiàn)為C3升高(5 μmol/L)、C3/C2升高(0.2)及蛋氨酸正�；蚪档�。此外,患兒尿中甲基丙二酸和血漿總半胱氨酸水平也升高。因此,他們最終確診為甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥。3、9例患兒均為cblC型。為明確是否為cblC型進(jìn)行MMACHC基因測(cè)序,其中,經(jīng)基因突變分析9名患兒均發(fā)現(xiàn)了 MM4CHC突變,共檢測(cè)出7種突變,即:c.609GA、c.455-457delCCC、c.394CT、c.445_446insA、c.658_660delAAG、c.452AG 和IVS1+1GA。最常見(jiàn)的突變是c.609GA,其次為c.658_660delAAG。2名患兒為同源突變,分別是 c.445_446insA/c.445_446insA 和 c.609GA/c.609GA。經(jīng) Mutationtaster軟件生物學(xué)信息學(xué)分析,這些突變均為致病突變。4、明確診斷后其中6名患兒進(jìn)行肌注維生素B12等治療,2名患兒未接受治療,1名患兒出生38天后死于感染引起的代謝性酸中毒。其余患者均存活。5、隨訪(fǎng)生化結(jié)果:治療后5名患兒生化指標(biāo)明顯改善,表現(xiàn)為尿的甲基丙二酸和血漿總同型半胱氨酸水平降低同時(shí)伴有蛋氨酸的升高。6、臨床表現(xiàn)與發(fā)育評(píng)估:經(jīng)治療后雖然生化指標(biāo)有改善,但患兒的臨床表現(xiàn)差異較大。該5名患兒均有發(fā)育延遲并表現(xiàn)出各種神經(jīng)損害,例1臨床表現(xiàn)為肌張力降低、喂養(yǎng)困難及輕度發(fā)育落后,核磁共振顯示胼胝體變薄,9個(gè)月大時(shí)發(fā)育商低于75。例2表現(xiàn)為輕度肌張力降低及輕度智力和語(yǔ)言發(fā)育落后,其在2歲5個(gè)月時(shí)發(fā)育商低于75。例3患兒由于個(gè)人原因轉(zhuǎn)院,因此無(wú)法獲知該患兒的治療方案以及其臨床表現(xiàn)及發(fā)育商值。例4表現(xiàn)為較差的精細(xì)動(dòng)作技巧、智力低下、語(yǔ)言發(fā)育落后及視神經(jīng)萎縮(右眼失明),核磁共振顯示其肼胝體變薄,在2歲3個(gè)月時(shí)發(fā)育商低于75。例5表現(xiàn)為輕度肌張力降低和智力低下,在2歲半時(shí)發(fā)育商值較低。例6表現(xiàn)為輕度智力低下及中度語(yǔ)言發(fā)育落后,在1歲11月時(shí)發(fā)育商值低于75。例8未接受任何治療,表現(xiàn)為肌張力降低、昏睡、發(fā)育停滯及嚴(yán)重的智力低下,在8個(gè)月時(shí)發(fā)育商值明顯低于75。例9也未接受治療,但此患兒未表現(xiàn)出明顯的發(fā)育落后,在1歲1個(gè)月時(shí)其發(fā)育商接近正常水平。結(jié)論:1、本研究我們總結(jié)了通過(guò)新生兒篩查診斷的患兒的臨床表現(xiàn)、生化參數(shù)、基因突變分析、治療及隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。根據(jù)這些數(shù)據(jù),本地MMA的發(fā)病率約為1:3920。美國(guó)紐約州通過(guò)新生兒篩查評(píng)估MMA的發(fā)病率約為1:100,000。MMA在意大利的發(fā)病率約為1:115,000,德國(guó)約為1:169,000,北京和上海約為1:26,000,臺(tái)灣約為1:85,000,浙江約為1:64708。相比較而言,本地cblC型的發(fā)病率要明顯高于其他地區(qū)。2、本研究中,9 例患兒發(fā)現(xiàn)了 7 種突變,即:c.609GA、c.455-457delCCC、c.394CT、c.445__446insA、c.658_660delAAG、c.452AG 和 IVS1+1GA,其中 c.455-457delCCC和IVS1+1GA是新突變,其余的5種突變均已有報(bào)道。c.609GA的突變頻率最高(66.75%),其次為c.658__660delAAG(44.4%)。我們的結(jié)果和以前類(lèi)似的研究結(jié)果相一致3、我們的研究明確了早期接受治療的患兒神經(jīng)發(fā)育表型,通過(guò)早期的治療和干預(yù)改善了患兒的預(yù)后,不過(guò)長(zhǎng)期療效并不令人滿(mǎn)意。雖然此研究的病例過(guò)少,但對(duì)明確影響cblC型甲基丙二酸血癥患兒預(yù)后的基因型-表型關(guān)系是有一定價(jià)值的。4、本研究中患者的數(shù)量過(guò)少還不能完全確定基因型-表型的相關(guān)性。為了進(jìn)一步明確基因型-表型的相關(guān)性,應(yīng)進(jìn)行大的多中心研究。對(duì)于不同突變導(dǎo)致臨床差異的進(jìn)一步研究將有助于了解cblC型疾病的發(fā)病機(jī)制,而且明確MM4CHC突變對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能的影響也是有必要的。第二部分四氫生物蝶f$缺乏癥患兒的隨訪(fǎng)研究目的:高苯丙氨酸血癥是常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病,主要是有苯丙氨酸輕化酶或BH4合成或再循環(huán)所需的酶缺乏導(dǎo)致。其中,苯丙氨酸羥化酶缺乏最為常見(jiàn)。苯丙氨酸輕化酶缺乏癥主要通過(guò)限制苯丙氨酸的攝入治療,早期的飲食限制可有效預(yù)防苯丙氨酸輕化酶缺乏引起的發(fā)育落后。引起高苯丙氨酸血癥少見(jiàn)的原因是苯丙氨酸羥化酶的輔酶(BH4)的缺乏,BH4缺乏導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)合成的減少,所以BH4缺乏的患者只限制飲食來(lái)治療仍會(huì)表現(xiàn)出進(jìn)行性的神經(jīng)損害,因此,BH4缺乏患者應(yīng)盡快從高苯丙氨酸血癥患者中鑒別出來(lái)。BH4缺乏可通過(guò)BH4和神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺和5羥色胺)的聯(lián)合使用來(lái)進(jìn)行治療。很多國(guó)家已經(jīng)開(kāi)展了高苯丙氨酸血癥的新生兒篩查。在中國(guó),1981年上海首先開(kāi)展了高苯丙氨酸血癥的新生兒篩查,1990年開(kāi)始進(jìn)行BH4缺乏的篩查。本省自2004年開(kāi)始進(jìn)行BH4缺乏癥的鑒別診斷,本研究就是以自2004-2012年以來(lái)我院進(jìn)行鑒別診斷和治療的BH4缺乏患者為研究對(duì)象,觀(guān)察患兒的臨床表現(xiàn),治療后癥狀的改善情況,并對(duì)確診患兒進(jìn)行基因檢測(cè)、突變分析,定期監(jiān)測(cè)患兒的血苯丙氨酸濃度,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,以及智力發(fā)育評(píng)估,并對(duì)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的患兒的病例進(jìn)行總結(jié),并期望降低BH4患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害,大大提高BH4患兒的預(yù)后,達(dá)到保證其健康成長(zhǎng)的目的。方法:應(yīng)用高效液相色普法技術(shù)對(duì)通過(guò)新生兒篩查診斷的396例高苯丙氨酸血癥患者檢測(cè)尿中的新蝶呤和生物蝶呤,并進(jìn)一步做了BH4負(fù)荷試驗(yàn),部分病人進(jìn)行了基因檢測(cè)。采用三種藥物聯(lián)合治療,即BH4(2-10 mg·kg/d),左旋多巴(5-10 mg/kg/d)和5-羥色胺(3-5 mg/kg/d)。定期監(jiān)測(cè)血中苯丙氨酸濃度、體格發(fā)育、智力發(fā)育水平及臨床表現(xiàn)。對(duì)于4歲以?xún)?nèi)的患兒,采用Gesell兒童發(fā)育量表對(duì)患兒發(fā)育商進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于4歲以上的患兒,采用Wechsler兒童智力發(fā)育量表對(duì)IQ進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:1、2004年到2012年期間共診斷了40例BH4D患者,都符合PTPS缺乏癥。2、這些患者診斷時(shí)年齡從20天到41個(gè)月,PTPS基因突變分析檢測(cè)出7種突變:P87S、K91R、T106M、D96N、N52S、S21R和L127F。3、大多數(shù)患者接受了BH4、左旋多巴和5-輕色胺的治療。19例患者按時(shí)隨訪(fǎng),其中9例患者(7例早期診斷和2例晚期診斷)發(fā)育正常,10例患者(8例早期診斷和2例)表現(xiàn)為發(fā)育延遲。結(jié)論:1、通過(guò)新生兒篩查出的所有的高苯丙氨酸血癥患者都應(yīng)進(jìn)行BH4鑒別診斷。早期的診斷和及時(shí)的治療對(duì)患兒的預(yù)后是有利的。2、本研究提示新生兒期如能做到早期篩查、早期鑒別診斷BH4缺乏癥,以后BH4缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育損害發(fā)生率將會(huì)逐漸減少。3、通過(guò)本研究促使政府和大眾關(guān)注罕見(jiàn)病和孤兒藥,促進(jìn)罕見(jiàn)病患兒醫(yī)療保障制度的健全。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R722.1

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本文編號(hào)：1284883