發(fā)布時(shí)間：2017-12-12 09:06

  本文關(guān)鍵詞：早發(fā)冠心病三支病變不同治療方式的長(zhǎng)期預(yù)后比較及基因多態(tài)性研究

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【摘要】：第一部分早發(fā)冠心病三支病變不同治療方式的長(zhǎng)期預(yù)后比較研究研究背景冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(Coronary heart disease,CHD,簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病)已成為人類(lèi)最主要的死亡原因,且發(fā)病年齡有明顯提前趨勢(shì)。對(duì)于提前發(fā)生的冠心病,研究者們提出早發(fā)冠心病(premature coronary heart disease,PCHD)的概念。早發(fā)冠心病患者發(fā)病較早,預(yù)期壽命相對(duì)更長(zhǎng),且冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展可能較為顯著,從而使這部分患者暴露于較高的心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)之中。因此,對(duì)于早發(fā)冠心病患者選擇適宜的最佳治療策略具有重要意義。目前,有關(guān)早發(fā)冠心病血運(yùn)重建治療的證據(jù)均來(lái)自小樣本觀察性研究,部分研究顯示此類(lèi)患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療的操作風(fēng)險(xiǎn)較低,但在早發(fā)冠心病三支病變患者如何選擇冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)以及單純藥物治療仍存在很大爭(zhēng)議,尤其是三種不同的治療方式對(duì)長(zhǎng)期臨床預(yù)后的影響國(guó)內(nèi)外尚無(wú)研究報(bào)告。研究目的本研究目的:在明確診斷為早發(fā)冠心病,且符合冠狀動(dòng)脈三支病變的患者中,比較冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)以及單純藥物治療的長(zhǎng)期療效與安全性差異,為臨床早發(fā)冠心病三支病變患者治療方案的選擇提供參考和幫助。研究方法本研究連續(xù)性納入2004年4月至2011年2月之間就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院,接受冠狀動(dòng)脈造影檢查,并診斷為冠狀動(dòng)脈三支病變的患者。早發(fā)冠心病的年齡標(biāo)準(zhǔn)定義為:男性≤50歲,女性≤60歲。根據(jù)治療策略的不同,將患者分為3組,分別為:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療組、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療組以及單純藥物治療組。經(jīng)過(guò)平均83個(gè)月的隨訪(fǎng),應(yīng)用one-way ANOVA檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法比較主要終點(diǎn)事件:全因死亡;次級(jí)終點(diǎn)事件:心原性死亡、主要心腦血管事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)、再發(fā)心肌梗死、卒中及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率。應(yīng)用多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)比三種治療策略不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。并對(duì)不同人群進(jìn)行了亞組分析。研究結(jié)果在所有通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影明確診斷為冠狀動(dòng)脈三支病變的8943例患者中,符合早發(fā)冠心病年齡診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共1792例。其中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)PCI組)933例(52.1%),冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)CABG組)459例(25.6%),單純藥物治療組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥物組)400例(22.3%)。研究結(jié)果顯示,與藥物治療組相比,CABG組和PCI組全因死亡率顯著降低(4.1%vs.4.6%vs.15.5%,p0.0001)。CABG組與PCI組之間,全因死亡的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。三組間心原性死亡的發(fā)生率分別為CABG組2.0%,PCI組2.8%,藥物組9.8%(p0.0001)。CABG組與PCI組心原性死亡率明顯低于藥物組。CABG組心肌梗死(4.4%vs.9.8%vs.4.5%,p=0.0001)及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率(4.6%vs.16.0%vs.11.3%,p0.0001)均顯著低于PCI組及藥物組。PCI組心肌梗死(9.8%vs.4.5%,p=0.0001)及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率(16.0%vs.11.3%,p0.0001)高于藥物治療組。三組卒中的發(fā)生率分別為(6.8%vs.4.0%vs.5.8%,p=0.07)。對(duì)基線(xiàn)危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后,CABG和PCI與全因死亡及心原性死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低顯著相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比:0.35,95%可信區(qū)間:0.18-0.69,p = 0.003;風(fēng)險(xiǎn)比:0.35,95%可信區(qū)間:0.23-0.53,p0.0001)。CABG組患者心肌梗死及再次血運(yùn)重建的發(fā)生率顯著低于PCI組及藥物組,三組之間卒中的發(fā)病率無(wú)顯著性差異。與CABG組及MT組相比,PCI組平均SYNTAX積分較低(PCI組21.7±7.7vs.CABG組29.6±9.0vs.藥物組24.7±10.2,p0.0001)。選擇PCI的患者中,合并左主干病變的比率為8.2%,明顯低于CABG組(31.8%)和 MT 組(16.5%)。研究結(jié)論1.對(duì)于早發(fā)冠心病三支病變患者,三種治療策略相比,血運(yùn)重建治療(包括PCI及CABG)使全因死亡和心原性死亡明顯降低,均可取得較為滿(mǎn)意的長(zhǎng)期療效。2.冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)可顯著降低心肌梗死及再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn),并且不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。3.PCI治療組心肌梗死及再次血運(yùn)重建率高于單純藥物治療4.接受單純藥物治療的患者長(zhǎng)期預(yù)后最差。5.對(duì)于早發(fā)冠心病三支病變患者,應(yīng)根據(jù)臨床特征,冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜程度及SNYTAX積分選擇適宜的血運(yùn)重建策略。第二部分早發(fā)冠心病三支病變相關(guān)遺傳基因多態(tài)性研究研究背景冠心病是一種復(fù)雜的多因素疾病,其中遺傳因素一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。近年來(lái),世界范圍內(nèi)通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)了一系列冠心病相關(guān)的基因或變異。對(duì)于提前發(fā)生的冠心病,研究者們提出早發(fā)冠心病(premature coronary heart disease,PCHD)的概念。既往有研究認(rèn)為遺傳因素對(duì)早發(fā)冠心病產(chǎn)生較大影響,但對(duì)于早發(fā)冠心病三支病變(premature triple vessel disease,PTVD)的發(fā)生發(fā)展遺傳因素的作用尚不十分明確。結(jié)合既往文獻(xiàn)及中國(guó)冠心病人群全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study,GWAS),推測(cè)與中國(guó)早發(fā)冠心病嚴(yán)重冠脈病變相關(guān)基因,包括可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶α亞基(guanylate cyclase 1 soluble subunit alpha,GUCY1A3)基因、CDKN2B 反義 RNA-1(CDKN2B antisense RNA1,CDKN2B-AS1)基因、磷酸酶和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白1(phosphatase and actin regulator 1,PHACTR1)基因、轉(zhuǎn)錄因子 21(transcription factor 21,TCF21)基因、整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶1型-7(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 7,ADAMTS7)基因。以上基因的多態(tài)性與中國(guó)早發(fā)冠心病三支病變之間的相關(guān)性尚不明確。研究目的通過(guò)本研究,發(fā)現(xiàn)中國(guó)早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變?nèi)巳旱幕蛲蛔兾稽c(diǎn),為遺傳因素在早發(fā)冠心病三支病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用提供理論基礎(chǔ),為早發(fā)冠心病三支病變患者的個(gè)體化診斷及治療提供可能的基因靶點(diǎn)。研究方法本研究連續(xù)性納入2004年4月至2011年2月之間就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院,接受冠狀動(dòng)脈造影檢查,并診斷為冠狀動(dòng)脈三支病變的患者。根據(jù)早發(fā)冠心病的年齡標(biāo)準(zhǔn)(男性≤50歲,女性≤60歲)篩選出早發(fā)冠心病嚴(yán)重病變患者。同時(shí)納入無(wú)冠心病對(duì)照組。留取兩組人群DNA樣本,對(duì)GUCY1A3基因、CDKN2B-AS1基因、PHACTR1基因、TCF21基因、ADAMTS7基因5個(gè)基因共37個(gè)標(biāo)簽位點(diǎn)(tag SNP)進(jìn)行檢測(cè)。入選基因選自中國(guó)漢族人群全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study,GWAS)、國(guó)外學(xué)者有關(guān)冠心病相關(guān)基因研究文獻(xiàn),并于HapMap中國(guó)漢族人群數(shù)據(jù)庫(kù)(HapMap Data Rel 27 PhaseⅡ + Ⅲ,Feb09,on NCBI B36 assembly,dbSNPb126)對(duì)基因多態(tài)性位點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選,挑選tag SNPs。首先每組200例進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn),采用卡方檢驗(yàn)對(duì)tag SNPs檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析,篩選出與早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變相關(guān)的陽(yáng)性SNP位點(diǎn)后,對(duì)其余樣本進(jìn)行檢測(cè),明確陽(yáng)性SNP位點(diǎn)與早發(fā)冠心病三支病變之間的相關(guān)性。研究結(jié)果預(yù)實(shí)驗(yàn)共送檢5個(gè)基因的37個(gè)tag SNPs。其中,來(lái)自9號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶 3 亞帶(9p21.3)的 CDKN2B-AS1 基因送檢 9 個(gè) SNP 位點(diǎn)(rs1063192;rs10757274;rs1333042;rs1333049;rs2285327;rs3217986;rs3217992;rs4977574;rs9632884),有7個(gè)位點(diǎn)早發(fā)冠心病三支病變組突變等位基因攜帶頻率明顯高于無(wú)冠心病對(duì)照組,分別為:rs1063192(p=0.009);rs10757274(p=0.006);rs1333042(p=0.01);rs1333049(p=0.04);rs3217986(p=0.01);rs4977574(p=0.004);rs9632884(p=0.01)。隨后進(jìn)行二次實(shí)驗(yàn)外送CDKN2B-AS1基因的上述9個(gè)tag SNPs,檢測(cè)結(jié)果提示其中7個(gè)tag SNP位點(diǎn)在早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變患者中突變等位基因攜帶頻率明顯高于無(wú)冠心病對(duì)照組:rs1063192(G p0.001);rs10757274(G p=0.001);rs1333042(A p0.001);rs1333049(C p0.001);rs2285327(C p=0.034);rs3217992(T p=0.045);rs4977574(G p=0.003);rs9632884(G p0.001)。進(jìn)行FDR BH校正后,以上7個(gè)tag SNP的p值仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)論1.來(lái)自9號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶3亞帶(9p21.3)的CDKN2A-AS1基因中有多個(gè)SNP位點(diǎn)的突變與中國(guó)早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變密切相關(guān)。2.中國(guó)人群中CDKN2A-AS1基因突變是促進(jìn)早發(fā)冠狀動(dòng)脈三支病變發(fā)生的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)。3.CDKN2A-AS1基因多態(tài)性不僅參與早發(fā)冠心病的發(fā)生,且可能與早發(fā)冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R541.4

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本文編號(hào)：1281916