本文關(guān)鍵詞：先天性泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常胎兒的遺傳學(xué)診斷

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【摘要】：背景和目的先天性泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常(Congenital anomalies of the kidney and urinary tract,CAKUT)是一類(lèi)多樣化的先天性結(jié)構(gòu)畸形,主要由于腎臟在胚胎期發(fā)育缺陷所引起的。CAKUT在所有先天性結(jié)構(gòu)畸形中占的比例約為20-30%,而在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率約為3-6/1000。腎臟發(fā)育異常的疾病譜較為廣泛,從輕度腎積水到嚴(yán)重的雙側(cè)腎臟發(fā)育不良等。大部分CAKUT患者的病因至今仍然未知,但越來(lái)越多的證據(jù)顯示基因組的不平衡改變會(huì)導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)的發(fā)育異常從而出現(xiàn)疾病狀態(tài)。人類(lèi)和小鼠的遺傳學(xué)的進(jìn)展使得我們對(duì)CAKUT的病理生理學(xué)有了進(jìn)一步的了解。而與影響腎臟發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子或者信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的基因發(fā)生突變則會(huì)導(dǎo)致CAKUT的出現(xiàn)。大量的研究數(shù)據(jù)顯示約有1/3的CAKUT患者是由于遺傳物質(zhì)的改變?nèi)缈截悢?shù)變異、基因組異常以及新發(fā)的基因突變等所造成的。目前,臨床上應(yīng)用遺傳學(xué)診斷的最大障礙仍然是基因型-表型之間相關(guān)性的知識(shí)的缺乏。然而,CAKUT遺傳學(xué)病因的鑒定將不僅對(duì)腎臟以外的并發(fā)癥診斷提供幫助,還有助于評(píng)估產(chǎn)后患者的腎臟功能和預(yù)后。目前用于檢測(cè)CAKUT新的致病基因的方法很多,主要包括候選基因研究、全基因組關(guān)聯(lián)分析、拷貝數(shù)變異(copy number variant,CNV)分析以及全外顯子組測(cè)序(whole exome sequencing,WES)。而后兩種方法目前越來(lái)越受歡迎。傳統(tǒng)的分析技術(shù)可以檢測(cè)大片段的染色體缺失/重復(fù),主要有標(biāo)準(zhǔn)的核型分析技術(shù)和熒光原位雜交技術(shù)(fluorescent in situ hybridization,FISH),二者的分辨率介于500kb到5Mb之間。而5Mb的拷貝數(shù)變異片段(copy number variants,CNVs)只能由高分辨率的全基因組染色體微陣列分析技術(shù)(chromosomal microarray analysis,CMA)進(jìn)行檢測(cè)。該技術(shù)主要包括微陣列比較基因組雜交技術(shù)(array comparative genomic hybridization,array-CGH)和單核苷酸多態(tài)性微陣列技術(shù)(single nucleotide polymorphism microarrays,SNP-arrays)。這兩種類(lèi)型的芯片平臺(tái)均具有高通量,高分辨率,周期短的特點(diǎn),至少能檢測(cè)到500bp大小的CNVs。但均不能檢測(cè)染色體平衡性改變,如點(diǎn)突變等。目前對(duì)不明原因的疾病行遺傳學(xué)診斷常用的檢測(cè)流程是CNV分析再到WES。WES技術(shù)檢測(cè)范圍覆蓋基因組中的所有的編碼區(qū)域。人類(lèi)外顯子組區(qū)域只占全基因組序列的~1%-2%,但覆蓋了~85%的已知致病基因突變位點(diǎn)。WES既可以用于檢測(cè)已知的疾病相關(guān)基因又可以發(fā)現(xiàn)新的疾病相關(guān)基因。在NIH的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)WES可對(duì)將近20%的罕見(jiàn)疾病的患者進(jìn)行基因診斷。本研究中,我們用傳統(tǒng)的染色體核型分析技術(shù)、染色體微陣列分析技術(shù)以及全外顯子測(cè)序技術(shù)對(duì)的453例CAKUT胎兒進(jìn)行分析,旨在:1)分別從細(xì)胞、基因組和基因水平探討CAKUT胎兒的遺傳學(xué)病因;2)比較分析傳統(tǒng)的核型分析技術(shù)、CMA技術(shù)和WES技術(shù)在CAKUT胎兒中應(yīng)用的優(yōu)越性和局限性;3)為建立先天性泌尿系統(tǒng)畸形的遺傳學(xué)診斷以及產(chǎn)前診斷的臨床操作流程提供理論依據(jù)。第一部分染色體核型分析技術(shù)和染色體微陣列技術(shù)在產(chǎn)前先天性泌尿系統(tǒng)異常胎兒中的應(yīng)用方法1、選取2012年8月到2016年8月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行侵入性產(chǎn)前診斷的CAKUT胎兒樣本453例及其父母樣本。根據(jù)CAKUT(伴或不伴其他異常)亞型將胎兒樣本分為:腎臟回聲增強(qiáng)(n=21)、重復(fù)腎(n=25)、多囊性腎發(fā)育不良(n=73)、多囊性腎病(n=31)、腎積水(n=172)、腎臟增大伴或不伴回聲增強(qiáng)、腎發(fā)育不良(n=29)、腎缺如(n=64)、異位腎(n=13)、馬蹄腎(n=5)以及腎囊腫(n=5)。根據(jù)是否合并其他腎外異常將胎兒樣本分為3組:孤立性CAKUT組(n=324)、CAKUT合并軟指標(biāo)組(n=62)和CAKUT合并其他系統(tǒng)畸形組(n=67)。2、選取得377例胎兒樣本,按照標(biāo)準(zhǔn)的操作流程進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)、G-顯帶染色體核型分析。3、用鹽析法血液DNA提取試劑盒I提取胎兒樣本(絨毛、羊水細(xì)胞和臍血)及其家系外周血白細(xì)胞中的全基因組DNA,并使用Sim-100對(duì)DNA的濃度和純度進(jìn)行測(cè)量。4、根據(jù)美國(guó)Affymetrix公司的Cyto Scan HD芯片平臺(tái)(195萬(wàn)拷貝數(shù)探針和75萬(wàn)SNP探針)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)操作流程對(duì)210例胎兒樣本DNA進(jìn)行處理,包括染色體核型異常11例,染色體核型結(jié)果正常123例以及首選CMA進(jìn)行檢測(cè)的76例。5、使用相配套的CHAS軟件對(duì)掃描芯片產(chǎn)生的.CEL文件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。6、根據(jù)DGV(含正常人的CNVs)、DECIPHER(含患者的表型及致病性片段)、OMIM(含已知的致病基因)、CAGdb、ISCA(含良性與致病性的CNVs)、UCSC Genome Browser(顯示片段中基因的內(nèi)容及功能)及PUBMED等以及本實(shí)驗(yàn)室的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行在線(xiàn)比對(duì),判斷CNVs的性質(zhì)。7、針對(duì)致病性CNVs和臨床意義不明確的CNVs結(jié)果,進(jìn)一步行父母樣本檢測(cè)進(jìn)行綜合家系分析,明確CNVs的來(lái)源和性質(zhì)。8、采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0中的卡方檢驗(yàn)比較分析。結(jié)果1、453例CAKUT胎兒樣本中377例(83.22%,377/453)接受了染色體核型分析。結(jié)果顯示353例(77.92%,353/377)胎兒的染色體核型分析未見(jiàn)異常;而24例(6.37%,24/377)中可見(jiàn)異常。其中孤立性CAKUT組,染色體核型異常檢出率為3.97%(11/277);CAKUT合并軟指標(biāo)組,檢出率為9.09%(5/55);CAKUT合并其他系統(tǒng)畸形組,檢出率為17.78%(8/45)。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較,a=0.017為檢驗(yàn)水準(zhǔn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)孤立性CAKUT組和CAKUT合并其他系統(tǒng)畸形組異常檢出率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.97%vs 17.78%,P=0.001);其他組別之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.017)。2、24例核型異常的胎兒中11例進(jìn)一步接受CMA檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)4例含有致病性CNVs,1例含有VOUS,6例含有良性CNVs。3、353例核型結(jié)果正常的CAKUT胎兒中123例選擇進(jìn)一步行CMA檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)11例(8.94%)胎兒含有致病性CNVs;5例(4.07%)含有VOUS,107例(86.99%)含有良性CNVs。4、453例CAKUT胎兒樣本中76例未進(jìn)行染色體核型分析,而是首選CMA進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)16例(21.05%)胎兒含有致病性CNVs;其中CNVs10Mb的病例數(shù)為11例(14.47%,11/76),CNVs≤10Mb的病例數(shù)為6例,檢出率為7.89%(6/76)。3例(3.95%)患兒含有VOUS,57例(75%)患兒含有良性CNVs。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較,a=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMA一線(xiàn)檢測(cè)對(duì)10Mb的致病性CNVs檢出率和染色體核型分析結(jié)果異常的檢出率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016);CMA一線(xiàn)檢測(cè)對(duì)≤10Mb的致病性CNVs檢出率與核型正常CAKUT胎兒的CMA結(jié)果之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.797)。5、210例接受CMA檢測(cè)的CAKUT胎兒病例中,孤立性CAKUT組致病性CNVs檢出率為10.88%(16/147),CAKUT合并軟指標(biāo)組的為14.81%(4/27),CAKUT合并其他系統(tǒng)畸形組的為30.56%(11/36)。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較,a=0.017為檢驗(yàn)水準(zhǔn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)孤立性CAKUT組和CAKUT合并其他系統(tǒng)畸形組致病性檢出率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.88%vs 30.56%,P=0.003);其他組別之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.017)。31例含有致病性CNVs的胎兒病例中,致病性檢出率依次為腎臟回聲增強(qiáng)33.33%(4/12)重復(fù)腎23.81%(5/21)多囊性腎發(fā)育不良23.53%(8/34)多囊性腎病17.65%(3/17)腎積水15.80%(9/57)腎臟增大伴或不伴回聲增強(qiáng)9.09%(1/11)腎發(fā)育不良7.69%(1/13)腎缺如、異位腎、馬蹄腎和腎囊腫(檢出率均為0)。6、210例接受CMA檢測(cè)的CAKUT胎兒病例中,31例含有致病性CNVs,其中染色體數(shù)目異常10例,占32.26%;已知的微缺失/微重復(fù)綜合征11例,占35.48%;其余11例(35.48%,11/31)為非綜合征致病性片段。此外,HNF1B、AGT和REN基因?yàn)橐阎腃AKUT致病性基因,而NPHP1、KCNJ1為CAKUT的候選基因。結(jié)論1、在CAKUT胎兒樣本中染色體核型異常的檢出率為6.37%,再次證明了泌尿系統(tǒng)異常的胎兒與染色體異常有相關(guān)性,尤其是合并其他系統(tǒng)畸形者。2、對(duì)于孤立性CAKUT,孤立性腎盂腎盞擴(kuò)張和單側(cè)腎缺如病例沒(méi)有必要行染色體核型分析,但孤立性MCKD和HDN尚存在爭(zhēng)議,因此,產(chǎn)前孤立性CAKUT行染色體核型分析需慎重。3、CMA技術(shù)可以彌補(bǔ)了傳統(tǒng)核型分析的不足,進(jìn)一步明確異常片段的大小、性質(zhì)、來(lái)源以及片段內(nèi)所含的基因,為產(chǎn)前咨詢(xún)和胎兒預(yù)后評(píng)估提供更確切遺傳學(xué)依據(jù)。4、CMA能將核型正常的CAKUT胎兒樣本的致病性CNVs的檢出率提高8.94%。同時(shí)具有識(shí)別致病基因的能力:HNF1B、AGT和REN基因?yàn)橐阎腃AKUT致病性基因,而NPHP1、KCNJ1為CAKUT的候選基因。5、CMA可以取代傳統(tǒng)核型分析技術(shù)應(yīng)用于產(chǎn)前結(jié)構(gòu)異常的胎兒中。但是CMA不能檢測(cè)平衡易位/倒位、組織嵌合體,也不是所有CMA均能檢測(cè)三倍體(array CGH),所以核型分析技術(shù)仍然需要用于臨床中以彌補(bǔ)CMA的不足。6、CAKUT合并其他系統(tǒng)畸形時(shí)基因組拷貝數(shù)變異的風(fēng)險(xiǎn)增加,不同的CAKUT亞型基因組拷貝數(shù)變異的風(fēng)險(xiǎn)也不同:腎臟回聲增強(qiáng)重復(fù)腎多囊性腎發(fā)育不良多囊性腎病腎積水腎臟增大伴或不伴回聲增強(qiáng)腎發(fā)育不良。7、本研究中17q12微缺失綜合征、22q11.2微缺失綜合征和Williams-Beuren綜合征較常見(jiàn)。而非綜合征型CNVs:16q13q24.3重復(fù)、2q14.3-q24.3重復(fù)、3p26.1微缺失、4q35.2微缺失、17p12微缺失、17p13.3微重復(fù)在CAKUT病例中首次報(bào)道,豐富了該類(lèi)微缺失/微重復(fù)的疾病表型譜。8、CMA檢測(cè)后尚有較多VOUS和良性CNVs病例,不排除含有CMA分辨率以下的微缺失/微重復(fù)和基因突變的可能性,建議進(jìn)一步行NGS檢測(cè)以明確診斷。第二部分全外顯子組測(cè)序技術(shù)在先天性泌尿系統(tǒng)異常胎兒中的應(yīng)用方法1、選取2014年2月到2016年2月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行侵入性產(chǎn)前診斷的CAKUT伴或不伴其他畸形的胎兒樣本30例。染色體核型和CMA結(jié)果均未見(jiàn)明顯異常。其中22例為孤立性CAKUT樣本,8例為CAKUT合并其他異常樣本。根據(jù)是否用WES對(duì)核心家系進(jìn)行檢測(cè)將胎兒樣本分為2組:G1組,即WES只對(duì)胎兒樣本進(jìn)行檢測(cè)(n=23);G2組,即WES對(duì)核心家系進(jìn)行檢測(cè)(n=7)。2、用鹽析法血液DNA提取試劑盒I提取胎兒樣本(絨毛、羊水細(xì)胞和臍血)及其家系外周血白細(xì)胞中的全基因組DNA,并使用Nanodrop分光光度計(jì)對(duì)DNA的濃度和純度進(jìn)行測(cè)量。3、使用DNA文庫(kù)構(gòu)建試劑盒,實(shí)驗(yàn)步驟參照說(shuō)明書(shū)依次進(jìn)行末端補(bǔ)平、3’端腺苷化、接頭連接、片段選擇、擴(kuò)增的過(guò)程,完成DNA文庫(kù)的構(gòu)建。4、用Nimble Gen捕獲磁珠與Hybridization and Wash Kit試劑盒進(jìn)行目標(biāo)區(qū)域的捕獲,用高保真DNA聚合酶對(duì)目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行PCR擴(kuò)增。5、使用Hiseq 2500高通量模式,進(jìn)行PE100測(cè)序,按Hiseq 2500標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行作業(yè)。6、用Illumina官方basecall分析軟件Bcl To Fastq得到原始數(shù)據(jù)(raw data)。并轉(zhuǎn)換成FASTQ格式的文件。對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行過(guò)濾獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)(clean data)。然后依次進(jìn)行數(shù)據(jù)比對(duì)、變異檢測(cè)、突變注釋、蛋白質(zhì)危害性預(yù)測(cè)、剪切危害性預(yù)測(cè)以及生物學(xué)分析。7、突變位點(diǎn)根據(jù)ACMG(American College of Medical Genetics and Genomics)指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定,分為以下5類(lèi):致病性、可能致病性、不明確、可能良性和良性。8、用一代測(cè)序(Sanger測(cè)序)的方法對(duì)致病性、可能致病性突變位點(diǎn)的胎兒及父樣本進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果1、WES對(duì)30例核型及CMA結(jié)果未見(jiàn)異常的CAKUT伴或不伴其他異常的胎兒樣本進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果在4例樣本中檢測(cè)到致病性突變,在2例樣本中檢測(cè)到偶發(fā)變異。WES在該CAKUT胎兒群體中致病性檢出率為13.3%(4/30)。2、4例致病性樣本中,孤立性CAKUT致病性檢出率為9.1%(2/22),而CAKUT合并其他異常的檢出率為25%(2/8)。3、致病性突變所涉及的基因分別為UMOD、NEK8、HNF1B和BBS2基因;偶發(fā)變異所涉及的基因分別為HSPD1和GRIN2B基因。4、G1組的周轉(zhuǎn)時(shí)間是11-12周,而G2組的周轉(zhuǎn)時(shí)間是8-9周。結(jié)論1、WES能提高產(chǎn)前診斷中不明原因的CAKUT胎兒的致病性檢出率,再次證明了CAKUT與單基因缺陷有相關(guān)性,尤其是合并其他異常的病例。為重復(fù)生育致死性CAKUT胎兒的家庭提供胚胎移植前診斷的可能性。2、有助指導(dǎo)孕期護(hù)理、評(píng)估胎兒的預(yù)后以及決定終止妊娠的時(shí)機(jī)。3、偶然發(fā)現(xiàn)一定程度上預(yù)防了很多疾病的發(fā)生,但也增加了成本支出。因此,建議遺傳學(xué)委員會(huì)致力于探討偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床醫(yī)生、患者/家屬以及廣大人群所造成的影響以進(jìn)一步制定合理的方案。4、本研究在腎臟回聲增強(qiáng)的胎兒中檢測(cè)到致病性突變,但樣本量太少,尚不能確定WES在孤立性腎臟回聲增強(qiáng)胎兒中的應(yīng)用價(jià)值。5、家系分析不僅能提高致病性檢出率,還能大大的減少一代測(cè)序驗(yàn)證的成本以及在新的致病候選基因上鑒定出少量的突變。6、家系分析能加快WES分析的速度,縮短周轉(zhuǎn)時(shí)間。因此,盡管成本較高,但還是建議使用該分析模式,尤其在產(chǎn)前診斷中。
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R714.5

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中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 記者 譚嘉;慢病防控應(yīng)從胎兒期開(kāi)始[N];健康報(bào);2013年

2 山東省平陰縣計(jì)劃生育服務(wù)站 史志敏;如何給胎兒做保健[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2009年

3 南方周末記者 黃永明;妙取胎兒基因組[N];南方周末;2012年

4 楊寧;胎兒維權(quán)空白多[N];中國(guó)婦女報(bào);2003年

5 周麗菊;保護(hù)眼睛從胎兒開(kāi)始[N];中國(guó)消費(fèi)者報(bào);2003年

6 桑雪騏;為胎兒吃好每一餐[N];中國(guó)消費(fèi)者報(bào);2002年

7 王飛;專(zhuān)家呼吁保健從胎兒開(kāi)始[N];科技日?qǐng)?bào);2008年

8 青云;孕期飲酒易致子女長(zhǎng)大后酗酒[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

9 王醫(yī)生;孕前丈夫服藥對(duì)胎兒有影響嗎？[N];廣東科技報(bào);2005年

10 健康時(shí)報(bào)特約記者 孔曉明;先心病胎兒期能查[N];健康時(shí)報(bào);2008年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 劉海東;MR評(píng)估胎兒正常與先天畸形腎臟的初步研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2016年

2 王嵐;早年應(yīng)激對(duì)個(gè)體成年后心身健康的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

3 雷婷纓;先天性泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常胎兒的遺傳學(xué)診斷[D];廣州醫(yī)科大學(xué);2017年

4 玄英華;胎兒胸腺的超聲研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

5 王妍平;宮內(nèi)生長(zhǎng)受限胎兒的腎臟發(fā)育及其相關(guān)機(jī)制探討[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

6 孫子燕;胎兒功能性磁共振成像研究[D];華中科技大學(xué);2009年

7 曾施;雙胎輸血綜合征胎兒心肌力學(xué)的臨床研究[D];中南大學(xué);2013年

8 夏s，

本文編號(hào)：1267530