本文關(guān)鍵詞：細腳擬青霉菌絲體水提物對氧化應(yīng)激誘發(fā)疾病的藥效學(xué)研究

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【摘要】：細腳擬青霉(Paecilomyces tenuipes)是高雄山蟲草的無性型,其有效成分與天然冬蟲夏草類似,在國外已將其作為冬蟲夏草的替代品使用。同時,細腳擬青霉作為我國一種著名的蟲生藥用真菌,幾千年來在亞洲被用為藥物。近年來,隨著人們保健意識逐漸增強,導(dǎo)致冬蟲夏草需求量急劇增加,加之盲目的采挖,冬蟲夏草資源已瀕臨滅絕。因此,開展細腳擬青霉的研究對于緩解冬蟲夏草資源匱乏所帶來的壓力、滿足人們?nèi)找嬖鲩L的需求是極為重要的。氧化應(yīng)激是指機體內(nèi)氧化-還原系統(tǒng)失衡,產(chǎn)生的過多氧自由基不能被消除,氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡會引起細胞或組織損傷,甚至加速各種疾病的發(fā)生。隨著生活方式的改變、生活節(jié)奏的加快和和環(huán)境的污染,氧化應(yīng)激誘發(fā)的疾病,如疲勞、抑郁癥、免疫缺陷和糖尿病的發(fā)病率逐漸增加,嚴(yán)重影響了人們的身體健康、生活質(zhì)量和生存壽命。因此,開發(fā)抑制氧化應(yīng)激的相關(guān)產(chǎn)品,治療或輔助治療氧化應(yīng)激誘發(fā)的疾病是非常重要和必要的。細腳擬青霉具有多種生物學(xué)活性,雖然目前有關(guān)于細腳擬青霉的活性報道,但研究并不深入,作用機制也較為模糊,有待于更多系統(tǒng)的研究。本文以氧化應(yīng)激為中心,開展細腳擬青霉對氧化應(yīng)激誘發(fā)疾病的活性研究,考察細腳擬青霉藥理活性的同時,闡述與藥效相關(guān)的作用機制,為細腳擬青霉進一步地開發(fā)利用提供理論基礎(chǔ)。同時,通過圍繞氧化應(yīng)激對細腳擬青霉的藥效活性及可能機制進行研究,為蟲生真菌的研究開發(fā)提供新的思路。在細腳擬青霉菌絲體水提物(PTNE)介導(dǎo)的抗疲勞活性研究中,以小鼠為研究對象,對小鼠口服灌胃給予PTNE 2周后,通過跑步實驗、疲勞轉(zhuǎn)棒實驗和負重游泳實驗發(fā)現(xiàn)PTNE可以顯著延長小鼠的運動時間,提高小鼠的運動能力。同時,與空白組相比,PTNE還可以提高小鼠血清和肝臟中ATP的含量、抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性,并且降低LA、LDH、MDA和ROS的含量。結(jié)果表明,PTNE可以通過提高小鼠的運動能力,延長小鼠的運動時間,同時增強抗氧化酶的表達,減少氧自由基的積累,減輕或抑制氧化應(yīng)激,從而提高小鼠體內(nèi)能量供給能力,進而表現(xiàn)出抗疲勞活性。PTNE具有多種生物學(xué)活性,包括抗抑郁活性。在本研究中,通過建立慢性不可預(yù)見應(yīng)激抑郁大鼠模型,抑郁大鼠連續(xù)4周灌胃給予3 mg/kg百憂解(Flu)和0.04、0.2、1 g/kg PTNE進行治療后,對PTNE的抗抑郁活性進行研究,測量血液和下丘腦中神經(jīng)遞質(zhì)和激素的水平。PTNE明顯提高了抑郁大鼠在跑步實驗中力竭時間,同時顯著降低了在熱板實驗中的熱縮足潛伏期及強迫游泳中的不動時間。同時,PTNE將抑郁大鼠血液和下丘腦中的神經(jīng)遞質(zhì)和激素含量恢復(fù)至正常標(biāo)準(zhǔn),而且抑郁HPA軸的活性升高。此外,PTNE提升抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性、減少脂質(zhì)過氧化物的表達,提高抑郁大鼠的抗氧化水平。綜上所述,PTNE可能通過改善抑郁大鼠血液和下丘腦中激素和神經(jīng)遞質(zhì)的水平并提高抑郁大鼠的抗氧化能力,發(fā)揮較好的抗抑郁活性,可以作為抑郁癥治療的輔助藥物。在PTNE介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)活性中,考察PTNE對小鼠免疫力的影響。采用腹腔注射CTX方法建立免疫抑制小鼠模型,對小鼠口服給予2周PTNE,給藥劑量分別為0.04、0.2、2.0 g/kg,與模型組相比,PTNE有效改善小鼠體重,臟器指數(shù)變化,增加小鼠NK細胞毒性及淋巴細胞增殖系數(shù),證明其對小鼠免疫機能具有很好的增強作用。另外,PTNE顯著提高免疫抑制小鼠血清和脾臟中Ig G、Ig A、Ig M、IFN-γ的水平,調(diào)節(jié)白細胞介素和腫瘤壞死因子-α的分泌,增強小鼠免疫力。進一步研究發(fā)現(xiàn),PTNE顯著升高免疫抑制小鼠血清和脾臟中i NOS和抗氧化酶的活性。因此,本實驗推測PTNE通過改善免疫抑制小鼠血清和脾臟中免疫球蛋白及細胞因子的水平,抑制氧化應(yīng)激,保護免疫器官,增強小鼠的免疫功能。在本實驗中,采用高糖高脂飲料喂養(yǎng)聯(lián)合STZ注射建立Ⅱ型糖尿病大鼠模型對PTNE降血糖、降血脂和治療糖尿病腎病活性進行研究,對糖尿病大鼠連續(xù)4周灌胃給予120 mg/kg二甲雙胍和0.04、0.2、1 g/kg PTNE進行治療。PTNE的降血糖活性通過檢測糖尿病大鼠血糖和口服糖耐量實驗進行確定。PTNE不僅降低了糖尿病大鼠的血糖水平,同時改善了糖尿病大鼠的葡萄糖耐受。同時,PTNE降低了糖尿病大鼠總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的含量,同時升高了高密度脂蛋白的水平。而且,PTNE也降低了糖尿病大鼠血清中肌酐、尿素氮、白介素-2、6和NF-κB的含量,對糖尿病腎病起到了治療作用。PTNE對超氧化物歧化酶,丙二醛和谷胱甘肽過氧化物酶的影響,說明在Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)PTNE的降血糖、降血脂和治療糖尿病腎病活性與減輕機體內(nèi)氧化應(yīng)激水平有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R965

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