本文關(guān)鍵詞：三物白散通過周期檢查點信號通路抑制HER2陽性人乳腺癌細(xì)胞SKBR3增殖研究

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【摘要】：HER2陽性乳腺癌病勢兇猛,易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差,具有明顯"痰毒凝滯"的特性。三物白散原本用于峻下逐水,治療寒實結(jié)胸,現(xiàn)代研究證明其在多種層面對人惡性腫瘤具有抑制作用,在祛痰逐飲的同時使得毒邪有退路,理論上契合對痰毒互結(jié)的乳腺癌的治療需求。細(xì)胞周期檢查點通路是真核細(xì)胞內(nèi)抑制異常細(xì)胞增殖的關(guān)卡,其主要作用是接受DNA損傷信號,并將其傳導(dǎo)至效應(yīng)器,阻滯異常細(xì)胞周期運行,等待后期DNA修復(fù),若失敗則通過一系列機制誘導(dǎo)凋亡。這一機制在防止惡性腫瘤生成和發(fā)展上起到重要作用。而在HER2陽性乳腺癌細(xì)胞中,HER2/AKT1通路異常活化,會進顯著抑制周期檢查點通路的功能,使癌細(xì)胞免于細(xì)胞周期阻滯,大量增殖,促進惡性腫瘤的進一步發(fā)展甚至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此,此條交叉通路非常值得研究。本課題通過MTT、流式細(xì)胞檢測技術(shù),Western blot,realtime-PCR的試驗方法,從體外細(xì)胞實驗研究三物白散對HER2陽性乳腺癌細(xì)胞SKBR3的抑制作用,并將HER2-AKT1通路與細(xì)胞周期檢查點通路CHK1/CHK2-CDC25A-CDK2作為具體研究對象,探討三物白散對SKBR3細(xì)胞周期阻滯作用的內(nèi)在機制。同時選用了 HER2陰性的人乳腺癌細(xì)胞MCF-7用于對照。研究結(jié)果顯示,三物白散中高濃度可以明顯抑制HER2陽性乳腺癌細(xì)胞SKBR3增殖,呈時間和濃度相關(guān)。內(nèi)在機制或許與誘導(dǎo)細(xì)胞于G1/S和G2/M期阻滯,以及早期凋亡有關(guān)。通過進一步研究發(fā)現(xiàn),其引起細(xì)胞周期阻滯的機制一為直接抑制HER2蛋白表達,從而抑制AKT1蛋白活性,解除其對細(xì)胞周期檢查點通路具有正相調(diào)節(jié)作用的CHK1/CHK2的抑制作用。后繼可見CDC25A蛋白表達減少,CDK2蛋白活性降低等一系列提高細(xì)胞周期檢查點功能的改變。二為直接抑制原癌基因CDC25A在mRNA水平的表達,同時也可見其蛋白水平的降低。而對HER2陰性的MCF7細(xì)胞,三物白散抑制作用較低,高濃度藥物作用48小時可見G2/M周期阻滯,然而隨后并沒有出現(xiàn)促進細(xì)胞早期凋亡的作用,對周期檢查點蛋白活性影響也較少。因此,本課題通過體外實驗證明了三物白散對HER2陽性乳腺癌細(xì)胞具有明確的抑制增殖,誘導(dǎo)凋亡,阻滯周期的作用,其內(nèi)在機制與影響細(xì)胞周期檢查點相關(guān);從三物白散祛痰逐飲的角度看,HER2陽性乳腺癌具有一定的痰飲特性�？捎糜谥笇�(dǎo)臨床,也可用于進一步開發(fā)新型藥物。
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285

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本文編號：1255941