本文關(guān)鍵詞：整合素ανβ6與ERK-ETS1信號(hào)通路在調(diào)控結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制研究

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【摘要】：研究背景結(jié)腸癌在全世界惡性腫瘤中發(fā)病率排第三位,在病死率方面排第四位。大約20%的患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其余的患者在腫瘤的進(jìn)展過程中也會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此,明確結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制對(duì)于更好的治療結(jié)腸癌和降低患者死亡率方面具有十分重要的意義。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)通過降解基質(zhì)膜和細(xì)胞外基質(zhì)等手段在各種病理過程中發(fā)揮了重要的作用,其中有一些MMPs則可以引起腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。許多重要的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,在結(jié)腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中,基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2,MMP-3和MMP-9的表達(dá)均有不同程度的明顯升高。MMPs轉(zhuǎn)錄水平受到周圍組織、細(xì)胞外基質(zhì)、激素以及其他多種因子的調(diào)節(jié)。整合素屬于一類粘附分子家族,每個(gè)整合素分子由α和β兩種亞基通過共價(jià)鍵組成,是一種跨膜糖蛋白受體,介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的聯(lián)系。整合素αvβ6是唯一一種含有p6亞基的整合素,其僅在上皮細(xì)胞中表達(dá)。該整合素在成人的健康組織細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá),但是在胚胎發(fā)生、組織修復(fù)以及腫瘤組織中表達(dá)升高。我們之前在胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌等不同的惡性腫瘤中報(bào)道過整合素αvβ6在細(xì)胞外基質(zhì)的降解以及腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要的作用。最近我們發(fā)現(xiàn)整合素αvβ6可以通過其自身的內(nèi)吞胞吐作用在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜之間進(jìn)行穿梭,這種穿梭對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞通過與纖維連結(jié)蛋白(fibronectin)相連進(jìn)行不斷的遷移起到了關(guān)鍵作用,從而揭示了整合素αvβ6在促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的一種重要機(jī)制。我們之前還曾報(bào)道過在結(jié)腸癌細(xì)胞中,整合素αvβ6中的p6亞基與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶2(ERK2)之間存在直接連接,而抑制此直接連接會(huì)顯著降低ERK2的激酶活性、αvβ6依賴性的細(xì)胞密度以及αvβ6介導(dǎo)的MMP-9的表達(dá)。但是αvβ6與MMPs之間的具體關(guān)系以及αvβ6如何調(diào)節(jié)MMPs表達(dá)的機(jī)制仍然不明確。搞清該信號(hào)通路上有無其他重要轉(zhuǎn)錄因子及其他蛋白質(zhì)參與對(duì)于尋找αvβ6陽性的結(jié)腸癌患者的治療具有重要的意義。ETS轉(zhuǎn)錄因子家族的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中普遍有一個(gè)螺旋轉(zhuǎn)螺旋的結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)中有一個(gè)高度保守ETS結(jié)構(gòu)域,可以與DNA序列GGA(A/T)特異性識(shí)別并結(jié)合。在許多MMP基因的啟動(dòng)子中含有該ETS結(jié)合序列(EBS)。ETS家族的轉(zhuǎn)錄因子大約共有200多個(gè)靶基因,涉及如血管生成,細(xì)胞生長(zhǎng)以及細(xì)胞凋亡等多項(xiàng)生物學(xué)過程。在各種不同的轉(zhuǎn)錄因子中,研究人員發(fā)現(xiàn)ETS1、ETS2以及ELK1具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的功能。我們推測(cè)ETS可能參與了αvβ6促進(jìn)MMP基因表達(dá)的過程。ETS在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)與整合素共表達(dá)。但是αvβ6, MAPK信號(hào)通路,ETS家族轉(zhuǎn)錄因子以及MMPs之間有著怎樣的聯(lián)系仍然不明確。在本研究中,我們主要探討αvβ6促進(jìn)MMP基因表達(dá)的機(jī)制,以及在該過程中ETS是否有參與以及伴隨著怎樣的角色。第一部分整合素αvβ6對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響目的研究整合素αvβ6對(duì)MMPs在mRNA和蛋白水平上表達(dá)的影響。方法1.將HT-29或者WiDr細(xì)胞系分別分成三組：野生組(wild-type)-.干擾p6組(Antisence β6)、對(duì)照組(control or mock)。將SW480細(xì)胞系分成三組：SW480野生型(wild type)、空白質(zhì)粒對(duì)照組(mock transfected)以及β6轉(zhuǎn)染組(β6 transfected)。通過流式細(xì)胞技術(shù)以及western blot兩種方法分別進(jìn)行檢測(cè)整合素αvβ6的表達(dá)情況,以檢驗(yàn)我們的干擾效果,為進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)做準(zhǔn)備。2.利用quantitative Real-time PCR技術(shù),對(duì)前述的各組結(jié)腸癌細(xì)胞中的有關(guān)MMPs的表達(dá)進(jìn)行mRNA水平的檢測(cè)。3.對(duì)相關(guān)的MMPs的表達(dá)情況采用ELISA方法進(jìn)行蛋白水平檢測(cè)。結(jié)果1.在結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480中,流式細(xì)胞技術(shù)以及western blot兩種方法均顯示SW480野生型(wild type)、空白質(zhì)粒對(duì)照組(mock transfected)不表達(dá)整合素p6,p6轉(zhuǎn)染組(β6 transfected)中的p6表達(dá)明顯升高。另外,在各組細(xì)胞中整合素αv亞基表達(dá)無明顯差異。2.在結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29與WiDr中,干擾p6表達(dá)后,流式細(xì)胞技術(shù)以及western blot兩種方法均顯示：與野生型(wild type)和空白質(zhì)粒對(duì)照組(mock transfected)相比,p6干擾組(β6 Antisence) β6表達(dá)明顯降低。此外,各組細(xì)胞的整合素αv亞基表達(dá)無明顯差異。3. Real-time PCR結(jié)果顯示,在結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29與WiDr中,相比較野生型(wild type)口空白質(zhì)粒對(duì)照組(mock transfected),我們發(fā)現(xiàn)p6干擾組(p6antisense)中MMP-2、MMP-3以及MMP-9的mRNA表達(dá)顯著降低,而其他幾種MMPs,包括MMP-1、MMP-7以及MMP-13,在干擾β6后表達(dá)無明顯變化。4. Real-time PCR結(jié)果顯示,在結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480中,相比較SW480野生型(wild type)和空白質(zhì)粒對(duì)照組(mock transfected),β6轉(zhuǎn)染組(β6 transfected)中的MMP-2、MMP-3以及MMP-9的mRNA表達(dá)顯著升高,而其他幾種MMPs,包括MMP-1、MMP-7以及MMP-13無明顯變化。5. ELISA方法進(jìn)行蛋白水平檢測(cè)結(jié)果顯示：在結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29與WiDr中,相比較野生型(wild type)和空白質(zhì)粒對(duì)照組(mock transfected),我們發(fā)現(xiàn)β6干擾組(β6 antisense)中MMP-2、MMP-3以及MMP-9的蛋白表達(dá)量均顯著降低。6. ELISA方法進(jìn)行蛋白水平檢測(cè)結(jié)果顯示,在結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480中,相比較SW480野生型(wild type)和空白質(zhì)粒對(duì)照組(mock transfected),β6轉(zhuǎn)染組(β6transfected)中MMP-2、MMP-3以及MMP-9蛋白量均顯著升高。結(jié)論及意義本部分旨在研究整合素αvβ6對(duì)MMPs在mRNA和蛋白水平上表達(dá)的影響,首先通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染等手段在結(jié)腸癌細(xì)胞系(包括SW480、HT29以及WiDr)過表達(dá)或者干擾整合素中p6的表達(dá),并進(jìn)一步通過流式細(xì)胞技術(shù)以及western blot兩種方法分別進(jìn)行檢驗(yàn)我們的干擾效果,為進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)做準(zhǔn)備。接下來通過quantitative Real-time PCR技術(shù)和ELISA方法來檢測(cè)整合素αvβ6對(duì)MMPs在mRNA和蛋白水平上表達(dá)的影響。本部分結(jié)果顯示,整合素αvβ6可以促進(jìn)MMP-2、 MMP-3以及MMP-9的表達(dá),對(duì)整合素αvβ6的理論知識(shí)進(jìn)一步豐富,并為下一步研究整合素αvβ6促進(jìn)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究打下基礎(chǔ)。染組(β6transfected)中MMP-2、MMP-3以及MMP-9蛋白量均顯著升高。結(jié)論及意義本部分旨在研究整合素αvβ6對(duì)MMPs在mRNA和蛋白水平上表達(dá)的影響,首先通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染等手段在結(jié)腸癌細(xì)胞系(包括SW480、HT29以及WiDr)過表達(dá)或者干擾整合素中p6的表達(dá),并進(jìn)一步通過流式細(xì)胞技術(shù)以及western blot兩種方法分別進(jìn)行檢驗(yàn)我們的干擾效果,為進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)做準(zhǔn)備。接下來通過quantitative Real-time PCR技術(shù)和ELISA方法來檢測(cè)整合素αvβ6對(duì)MMPs在mRNA和蛋白水平上表達(dá)的影響。本部分結(jié)果顯示,整合素αvβ6可以促進(jìn)MMP-2、 MMP-3以及MMP-9的表達(dá),對(duì)整合素αvβ6的理論知識(shí)進(jìn)一步豐富,并為下一步研究整合素αvβ6促進(jìn)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究打下基礎(chǔ)。第二部分轉(zhuǎn)錄因子ETS1介導(dǎo)整合素αvβ6調(diào)控MMPs機(jī)制研究目的研究轉(zhuǎn)錄因子ETS1對(duì)αvβ6調(diào)控MMPs的影響。方法1.細(xì)胞分組同第一部分。2.采用Real-time PCR和Western blot檢測(cè)各組細(xì)胞中αvβ6的表達(dá)以及ETS家族相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子ETS1、ETS2以及ELK1的表達(dá)。3.采用熒光素酶報(bào)告基因(Luciferase)檢測(cè)方法,檢測(cè)整合素αvβ6誘導(dǎo)MMP-3和MMP-9基因表達(dá)過程中是否涉及轉(zhuǎn)錄因子ETS1。4.采用ERK抑制劑PD98059,檢測(cè)在整合素p6活化ETS1過程中是否涉及ERK/MAPK信號(hào)通路。5.采用primaquine阻斷αvβ6質(zhì)膜穿梭,對(duì)ETS1的活性進(jìn)行檢測(cè)檢測(cè)在整合素β6活化ETS1過程中是否涉整合素αvβ6質(zhì)膜穿梭。6.整合素αvβ6-ERK2直接連接在整合素β6活化ETS1過程中作用研究,為研究avp6-ERK2直接連接是否在αvβ6在促進(jìn)ETS1活化過程中發(fā)揮作用,我們將SW480細(xì)胞轉(zhuǎn)染含有β6突變基因質(zhì)粒(轉(zhuǎn)染后表達(dá)的β6蛋白缺少與ERK2的結(jié)合位點(diǎn)：746EAERSKAKWQTGTNPLYRG764(下劃線表示整合素β6胞內(nèi)段中與ERK2結(jié)合序列)。結(jié)果1. Real time-PCR和Western blot結(jié)果顯示,在結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29與WiDr中,干擾β6的表達(dá)后,ETS1、ETS2以及ELK1的總的mRNA和蛋白表達(dá)量無明顯改變,而ETS1的活化形式—磷酸化ETS1 (p-ETS1)表達(dá)量明顯下降,磷酸化ETS2 (p-ETS2)和磷酸化ELK1 (p-ELK1)仍然沒有變化。2.在結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480中,過表達(dá)β6之后,相較于野生型SW480和mockSW480,磷酸化ETS1 (p-ETS1)明顯升高,磷酸化ETS2 (p-ETS2)和磷酸化ELK1 (p-ELK1)未見明顯改變3. Luciferase結(jié)果顯示,將ETS1 siRNA轉(zhuǎn)入HT29與WiDr細(xì)胞系中,MMP-3和MMP-9的啟動(dòng)子活性有明顯降低,而MMP-2的活性無明顯變化。4.在干擾整合素αvβ6的HT29與WiDr細(xì)胞系中,MMP-3和MMP-9的啟動(dòng)子活性,相較于野生型HT29與WiDr明顯降低。5.在SW480中,過表達(dá)整合素αvβ6后,MMP-3和MMP-9的啟動(dòng)子活性明顯升高,轉(zhuǎn)入ETS1 siRNA后,升高的活性再次降低。而MMP-2基因啟動(dòng)子活性雖然在過表達(dá)整合素αvβ6后有所升高,但在轉(zhuǎn)入ETS1 siRNA抑制ETS1表達(dá)后,升高的MMP-2基因啟動(dòng)子活性并沒有再次降低。6.在HT29與WiDr細(xì)胞系中,加入PD98059后,磷酸化ETS1(p-ETS1)明顯升高,而總的ETS1的表達(dá)量沒有明顯改變,而在SW480中加入PD98059后,原來因轉(zhuǎn)入β6而導(dǎo)致的升高的p-ETS1的則再次降低。7.在HT29與WiDr細(xì)胞系中,加入primaquine后,磷酸化ETS1 (p-ETS1)明顯降低,而總的ETS1的表達(dá)量沒有明顯改變,而在SW480中加入primaquine后,原來因轉(zhuǎn)入β6而導(dǎo)致的升高的p-ETS1的則再次降低。8. 轉(zhuǎn)染β6組與空白質(zhì)粒轉(zhuǎn)染組相比,ETS1的活性明顯升高,而轉(zhuǎn)染了含有敲除p6蛋白與ERK2的結(jié)合位點(diǎn)的β6后,ETS1的活性并未增加。結(jié)論及意義本部分實(shí)驗(yàn)揭示,結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29與WiDr中,整合素αvβ6均可有效的促進(jìn)ETS1的活化,在結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480,過表達(dá)β6之后亦可促進(jìn)ETS1的磷酸化。同時(shí),ETS1可以提高M(jìn)MP-3和MMP-9啟動(dòng)子的活性,ERK/MAPK信號(hào)通路,整合素αvβ6質(zhì)膜穿梭和整合素αvβ6-ERK2直接連接在轉(zhuǎn)錄因子ETS1介導(dǎo)整合素αvβ6調(diào)控MMPs機(jī)制研究過程中發(fā)揮了不可或缺的作用。本部分研究明確了整合素αvβ6在基因轉(zhuǎn)錄層面上調(diào)控MMPs表達(dá)的具體機(jī)制,為下一步研究整合素avβ6促進(jìn)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究打下基礎(chǔ)。8. 轉(zhuǎn)染β6組與空白質(zhì)粒轉(zhuǎn)染組相比,ETS1的活性明顯升高,而轉(zhuǎn)染了含有敲除p6蛋白與ERK2的結(jié)合位點(diǎn)的β6后,ETS1的活性并未增加。結(jié)論及意義本部分實(shí)驗(yàn)揭示,結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29與WiDr中,整合素αvβ6均可有效的促進(jìn)ETS1的活化,在結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480,過表達(dá)β6之后亦可促進(jìn)ETS1的磷酸化。同時(shí),ETS1可以提高M(jìn)MP-3和MMP-9啟動(dòng)子的活性,ERK/MAPK信號(hào)通路,整合素αvβ6質(zhì)膜穿梭和整合素αvβ6-ERK2直接連接在轉(zhuǎn)錄因子ETS1介導(dǎo)整合素αvβ6調(diào)控MMPs機(jī)制研究過程中發(fā)揮了不可或缺的作用。本部分研究明確了整合素αvβ6在基因轉(zhuǎn)錄層面上調(diào)控MMPs表達(dá)的具體機(jī)制,為下一步研究整合素avβ6促進(jìn)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究打下基礎(chǔ)。第三部分整合素αvβ6通過ERK-ETS1通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移目的研究整合素αvβ6促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路。方法1.在HT29與WiDr細(xì)胞系中,加入PD98059, primaquine或者ETS1 siRNA之后,Real-time PCR和ELISA檢測(cè)MMP-3/MMP-9在mRNA和蛋白水平上表達(dá)變化。2.在已經(jīng)穩(wěn)定干擾β6表達(dá)的HT29與WiDr中轉(zhuǎn)入pcDNA-ETS1質(zhì)粒,Real-timePCR和ELISA檢測(cè)其MMP-3/MMP-9在mRNA和蛋白水平上表達(dá)變化。3.在過表達(dá)β6的SW480中,加入PD98059, primaquine,或者ETS1 siRNA之后,Real-time PCR和ELISA檢測(cè)MMP-3/MMP-9在mRNA和蛋白水平上表達(dá)變化。4.在HT29細(xì)胞中,給予整合素β6抗體10D5對(duì)整合素β6進(jìn)行阻斷,使用PD98059抑制ERK活化,或者采用ETS1 siRNA抑制ETS1表達(dá),采用Transwell侵襲小室和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)HT29的侵襲和遷移能力變化。5.將SW480細(xì)胞分為三組：轉(zhuǎn)染空白質(zhì)粒組(mock transfectant),轉(zhuǎn)染p6組(β6 transfectant),以及轉(zhuǎn)染含有β6突變基因質(zhì)粒組(SW480 Mutant β6 transfectant),在各組細(xì)胞中,加入10D5阻斷整合素β6,給予抑制劑PD98059抑制ERK活化或者給予ETS1 siRNA抑制ETS1表達(dá)之后,采用Transwell侵襲小室和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組細(xì)胞侵襲和遷移能力變化。結(jié)果1. Real-time PCR結(jié)果顯示在HT29與WiDr細(xì)胞系中,加入PD98059,primaquine或者ETS1 siRNA之后,MMP-3/MMP-9在mRNA表達(dá)量明顯下降。同時(shí)ELISA結(jié)果顯示MMP-3/MMP-9在蛋白水平上表達(dá)同樣明顯降低。2.在已經(jīng)穩(wěn)定干擾β6表達(dá)的HT29與WiDr中轉(zhuǎn)入pcDNA-ETS1質(zhì)粒,Real-timePCR和ELISA結(jié)果顯示,在mRNA和蛋白水平上,干擾β6所引起的下降的MMP-3/MMP-9,在過表達(dá)ETS1之后均再次上升。3.在過表達(dá)β6的SW480中,Real-time PCR和ELISA結(jié)果顯示,因過表達(dá)p6而表達(dá)增加的MMP-3/MMP-9,在加入PD98059,primaquine,或者ETS1siRNA之后再次降低。4.在HT29細(xì)胞中,與未作任何處理的野生型HT29細(xì)胞相比,給予整合素β6抗體10D5對(duì)整合素β6進(jìn)行阻斷,使用PD98059抑制ERK活化,或者采用ETS1 siRNA抑制ETS1表達(dá)均可明顯減弱HT29的侵襲或者遷移能力。5.在轉(zhuǎn)染p6的SW480中組中,加入10D5阻斷整合素β6,給予抑制劑PD98059抑制ERK活化或者給予ETS1 siRNA抑制ETS1表達(dá),Transwell侵襲小室實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)顯示細(xì)胞的侵襲或者遷移能力明顯下降,相對(duì)而言,加入IgG2a并未影響細(xì)胞的侵襲能力,而在SW480 mock transfectant 和 Mutant p6 transfectant組中,細(xì)胞的侵襲和遷移能力沒有降低。結(jié)論及意義本部分實(shí)驗(yàn)揭示,整合素αvβ6通過ERK-ETS1通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移,并與整合素αvβ6質(zhì)膜穿梭和整合素αvβ6-ERK2直接連接密不可分。本部分研究明確了整合素αvβ6結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制,對(duì)整合素αvβ6的理論知識(shí)進(jìn)一步豐富,并為研究與整合素αvβ6相關(guān)的靶向治療藥物來抑制結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移打下基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.35

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5 張瑜;王磊;郭繼中;;結(jié)腸癌的早期診斷[A];第二十二屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議暨消化疾病診治進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2010年

6 張立春;;合并闌尾炎的結(jié)腸癌誤診分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)第十三次全國(guó)急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)大會(huì)論文集[C];2010年

7 岳亞軍;韓元媛;溫巧生;;左右側(cè)結(jié)腸癌的臨床病理比較[A];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2003年

8 張國(guó)富;趙菊環(huán);;結(jié)腸癌內(nèi)瘺的臨床及影像學(xué)診斷[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三屆全國(guó)放射學(xué)大會(huì)論文匯編（下冊(cè)）[C];2006年

9 李天天;;結(jié)腸癌患者住院費(fèi)用影響因素分析[A];全國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2007年

10 王建軍;楊培金;李樹金;張永生;;螺旋CT掃描對(duì)結(jié)腸癌的診斷價(jià)值[A];第八屆全國(guó)腫瘤介入診療學(xué)術(shù)大會(huì)、第一屆中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入學(xué)護(hù)理專業(yè)學(xué)組會(huì)議暨國(guó)家級(jí)介入診療繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班、腫瘤介入治療新進(jìn)展研討會(huì)論文匯編[C];2007年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院教授 羅學(xué)宏;警惕藏在闌尾炎身后的結(jié)腸癌[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2007年

2 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院外科教授 顧晉邋李明;50歲起 定期篩查結(jié)腸癌[N];健康報(bào);2007年

3 記者 鄭曉春;結(jié)腸癌與染色體變異有關(guān)[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

4 顧鋼;早期診斷結(jié)腸癌可免去手術(shù)[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

5 王增;貪吃容易引發(fā)結(jié)腸癌[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2008年

6 方留民;喝牛奶可減少結(jié)腸癌[N];中國(guó)食品質(zhì)量報(bào);2002年

7 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腫瘤中心主任 李蘇宜 吳葉青 程守勤整理;腹瀉和便秘交替警惕結(jié)腸癌[N];健康報(bào);2009年

8 本報(bào)記者 唐夏;李明：養(yǎng)成良好飲食習(xí)慣預(yù)防結(jié)腸癌[N];中國(guó)消費(fèi)者報(bào);2010年

9 阿明;結(jié)腸癌為何“掛羊頭賣狗肉”？[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2004年

10 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院急診科 教授 羅學(xué)宏;急性闌尾炎與結(jié)腸癌[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 高會(huì)杰;整合素ανβ6與ERK-ETS1信號(hào)通路在調(diào)控結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 王錫明;多層螺旋CT在結(jié)腸癌診斷和分期中的臨床應(yīng)用[D];山東大學(xué);2005年

3 邱培菊;5-羥基多甲氧基黃酮抗結(jié)腸癌活性及其分子機(jī)制研究[D];中國(guó)海洋大學(xué);2010年

4 張蒂;跨膜型腫瘤壞死因子-a單克隆抗體治療結(jié)腸癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];武漢大學(xué);2013年

5 張振亞;白細(xì)胞介素21抑制結(jié)腸癌生長(zhǎng)的相關(guān)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2005年

6 張青松;5’-甲基硫代腺苷對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的影響及其相關(guān)機(jī)制的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2008年

7 趙會(huì)民;癌胚抗原對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)展作用機(jī)制的初步研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

8 朱洪波;腺病毒介導(dǎo)的Bcl-XL shRNA治療結(jié)腸癌的研究[D];浙江大學(xué);2008年

9 李川;p55PIK對(duì)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移的影響及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2012年

10 袁俊華;表沒食子兒茶素沒食子酸酯對(duì)結(jié)腸癌的預(yù)防作用及其相關(guān)機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2007年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉震;光動(dòng)力療法對(duì)結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞的殺傷作用及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張慧;TRPV5、TRPV6對(duì)結(jié)腸癌SW480細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

3 蘭曉瑜;C-myc原癌基因啟動(dòng)區(qū)G-四鏈體DNA序列對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 王爽;G四鏈體抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和血管生成的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

5 馬馳;結(jié)腸癌術(shù)后刀口感染危險(xiǎn)因素的分析[D];山東大學(xué);2015年

6 高辛亞;結(jié)腸癌D3根治術(shù)后32例吻合口瘺原因探討與后期治療[D];山東大學(xué);2015年

7 胡盼盼;乳酸菌胞外多糖誘導(dǎo)結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

8 趙俊仕;結(jié)腸癌危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究[D];中南大學(xué);2008年

9 邱巍;左、右側(cè)結(jié)腸癌的臨床病理特征及預(yù)后的比較[D];中南大學(xué);2013年

10 譚樹生;一般腸道準(zhǔn)備的結(jié)腸癌的多層螺旋CT表現(xiàn)與分期[D];汕頭大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1177656