本文關(guān)鍵詞：MiRNA-300對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤侵襲和增殖的影響及其調(diào)控機(jī)制的初步研究

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【摘要】：背景及目的結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是人體非常常見的惡性腫瘤,其中又分為結(jié)腸癌和直腸癌。結(jié)直腸癌根據(jù)發(fā)病部位其發(fā)病率有很大的不同,從高到低依次為直腸、乙狀結(jié)腸、盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸,近年有向近端(右半結(jié)腸)發(fā)展的趨勢(shì)【1】。其發(fā)病與生活方式、遺傳、大腸腺瘤等各方面關(guān)系密切。近幾年研究發(fā)現(xiàn),除了少部分結(jié)直腸癌患者有著明顯的家族性發(fā)病傾向以外,絕大多數(shù)的患者屬于散發(fā)性結(jié)直腸癌患者,發(fā)病的原因多與個(gè)體基因突變有關(guān),其中包括有染色體突變、DNA錯(cuò)配修復(fù)等等不同的類型【2】,目前關(guān)于結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制研究并沒有十分透徹,其發(fā)病途徑大體可分為三類,但其中每種途徑的具體分子機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。除了原發(fā)病灶以外,結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移也是危害人體健康的重要因素。結(jié)直腸癌最常見的浸潤(rùn)形式是局部侵犯,腫瘤通過種植轉(zhuǎn)移逐步浸潤(rùn)周圍組織或器官,造成相應(yīng)的臨床癥狀【3】�；颊咭坏┏霈F(xiàn)肛門失禁、下腹及腰骶部持續(xù)疼痛,則是直腸癌侵及骶神經(jīng)叢所致【4】。腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移到腹腔、盆腔,形成相應(yīng)的癥狀和體征,直腸指檢可在膀胱直腸窩或子宮直腸窩內(nèi)捫及塊物,腫瘤在腹盆腔內(nèi)廣泛種植轉(zhuǎn)移,形成腹腔積液【5】。結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要有兩種方式:淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞通過淋巴管轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié),也可通過血行轉(zhuǎn)移至肝臟、肺部、骨等部位【6】。目前來講,結(jié)直腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,這也是危害最大的途徑,約50%的患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)前或者術(shù)后的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,其中,又有30%的病人在手術(shù)前已經(jīng)有B超或者CT無(wú)法檢測(cè)到的隱匿性肝轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶采取切除術(shù)是比較安全的,也是目前提高已經(jīng)發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者的最優(yōu)治療方案,但遺憾的是,只有10%-20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)切除治療,且其中70%的病人會(huì)出現(xiàn)病后復(fù)發(fā)。作為一種多基因突變導(dǎo)致的惡性癌癥,結(jié)直腸癌有著非常復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,目前為止,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展有著極其密切的聯(lián)系,其中包括Wnt/β-catenin途徑、Ras途徑、p53途徑等等,而在這些途徑中,p53途徑作為最經(jīng)典的抑癌基因,被人們研究的也最多,但是經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn),那些因?yàn)閜53變異而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的患者對(duì)于目前的治療手段有著明顯的抵抗力,而且即使通過相應(yīng)治療得到好轉(zhuǎn),其預(yù)后也相對(duì)較差。雖然其機(jī)制還并不是十分清楚,但是并不妨礙人們將p53作為試圖研究結(jié)直腸癌的突破口【7】。所有腫瘤組織細(xì)胞中,p53異常的數(shù)量超過了50%,在最初的發(fā)現(xiàn)中,p53是作為一個(gè)抑癌基因所出現(xiàn),在細(xì)胞增殖生長(zhǎng)周期中,p53起著極其重要的調(diào)控作用,它可以暫時(shí)性的暫停細(xì)胞周期的進(jìn)程,以給與損傷dna修復(fù)的時(shí)間,也可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,防止細(xì)胞無(wú)限制增長(zhǎng)現(xiàn)象的出現(xiàn),還可以永久的終結(jié)一些不停進(jìn)行細(xì)胞分裂的癌變細(xì)胞�？梢粤私獾�,一個(gè)人體內(nèi)細(xì)胞如果出現(xiàn)癌變,細(xì)胞中功能正常的p53就會(huì)立即停止該癌變細(xì)胞的分裂分化,而一旦人體內(nèi)癌癥細(xì)胞中的p53出現(xiàn)異常,就會(huì)導(dǎo)致該細(xì)胞無(wú)限制的繁殖,出現(xiàn)整個(gè)組織的癌變。在1989年報(bào)道中【8】,第一次發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌細(xì)胞中的p53出現(xiàn)了突變,至今已經(jīng)有超過800篇文獻(xiàn)研究過這個(gè)問題,其中就有報(bào)道稱,在體內(nèi),野生型的p53可以抑制結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)生發(fā)展。microrna(mirna)是一種有內(nèi)源基因編碼的、長(zhǎng)度大概為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈rna分子,在動(dòng)植物體內(nèi)廣泛存在,主要參與了生物體內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控作用,目前為止,文獻(xiàn)報(bào)道過的人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的rna分子個(gè)數(shù)為28645個(gè)。microrna(mirna)是屬于小rna的一種【10】,在組織細(xì)胞中起著極其重要的調(diào)控作用,每個(gè)mirna都有自己特定的靶基因,通�？梢砸粋�(gè)mirna調(diào)控多個(gè)基因,也可以幾個(gè)mirna調(diào)控同一個(gè)基因,從而在人體內(nèi)形成了一個(gè)復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。結(jié)直腸癌細(xì)胞中存在著mirna異常表達(dá)的研究起始于2003年,michael【16】等報(bào)道,與正常粘膜組織對(duì)比,結(jié)直腸癌腺瘤和腺瘤階段的組織中都存在著mirna-143的表達(dá)恒定下調(diào)。目前研究已經(jīng)肯定多種mirna的異常表達(dá)與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān),有些mirna分子在發(fā)病過程中起著致癌基因的作用,如mirna-21、mirna-17-92等【11、12】在結(jié)直腸癌細(xì)胞中表達(dá)明顯增高,并分別通過抑制靶基因pdcd4、spry2和e2f1等的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展【13、14】,另一些mirna分子則起著抑癌基因的作用并在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào),如mirna-143、mirna-145和mirna-200等,這些mirna對(duì)靶基因的k-ras、erk5和zeb1等表達(dá)的抑制減弱在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展【15】中起著重要作用。mirna-300是一個(gè)高度保守的mirna,最初被認(rèn)為是一個(gè)特異性的調(diào)控造血祖細(xì)胞增殖及粒系分化的mirna。目前對(duì)mirna-300的表達(dá)研究在血液性疾病中較多,例如,在急性粒細(xì)胞白血病中,mirna-300的表達(dá)明顯下調(diào);mirna-300在慢性淋巴細(xì)胞性白血病中表達(dá)下調(diào);mirna-300調(diào)控粒細(xì)胞的增殖和分化;在髓外細(xì)胞瘤中mirna-300的表達(dá)缺失【18、19、20】。此外,研究還發(fā)現(xiàn),mirna-300在肝細(xì)胞癌、原發(fā)性的小細(xì)胞性肺癌中表達(dá)下調(diào);而在食管鱗狀細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、膀胱癌及胃癌中表達(dá)上調(diào)。由此可見,mirna-300與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定的聯(lián)系。由于mirna-300是一類新發(fā)現(xiàn)的mirna,所以目前對(duì)其研究較少,之前的文獻(xiàn)對(duì)于mirna-300與腫瘤的關(guān)系的報(bào)道更多的集中在血液病中,且對(duì)于其分子機(jī)制并沒有進(jìn)行深入的研究,本研究的主要目的是通過發(fā)現(xiàn)mirna-300在結(jié)直腸癌細(xì)胞中表達(dá)水平的變化,并對(duì)其進(jìn)行深入的研究,來探究mirna-300在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)理。主要擬解決的問題是:1,在結(jié)直腸癌組織細(xì)胞中以及結(jié)直腸癌細(xì)胞系中,是否存在mirna-300表達(dá)水平的改變;2,mirna-300對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞是否有著明顯的作用;3,通過把經(jīng)過mirna-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞植入裸鼠,研究mirna-300對(duì)在體腫瘤生長(zhǎng)的影響;4,mirna-300導(dǎo)致腫瘤異常增殖和侵襲的分子機(jī)制。研究方法1、結(jié)直腸癌中的異常表達(dá)mirnas篩選及驗(yàn)證,采用組織芯片初步篩選技術(shù)在結(jié)直腸癌組織中探測(cè)表達(dá)明顯改變的mirna。利用熒光定量驗(yàn)證在結(jié)直腸癌組織和結(jié)直腸癌細(xì)胞系中的mirna表達(dá)水平。并通過westernblot及數(shù)理統(tǒng)計(jì)研究mirna-300在不同結(jié)直腸癌細(xì)胞系中的表達(dá)分布。2、通過病毒轉(zhuǎn)染,研究mirna-300對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞系增殖和侵襲能力的影響。分別是通過細(xì)胞成團(tuán)實(shí)驗(yàn)來研究結(jié)直腸癌細(xì)胞系增值能力的變化,以及利用細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)來研究mirna-300含量的提高對(duì)細(xì)胞侵襲能力的影響。3、通過將mirna-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系和未經(jīng)過mirna-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系分別注入裸鼠皮下,研究mirna-300對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞系在裸鼠體內(nèi)成瘤能力的影響。4、通過基因篩選選擇mirna-300潛在靶基因,并通過westernblot以及熒光素酶實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證mirna-300與p53之間的聯(lián)系。結(jié)果:1、通過對(duì)結(jié)直腸癌組織芯片和結(jié)直腸癌細(xì)胞系中mirna-300表達(dá)水平的測(cè)量,發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性結(jié)直腸癌、淋巴轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中mirna-300的表達(dá)水平明顯高于正常組織細(xì)胞。相較于正常癌旁組織,原發(fā)性結(jié)直腸癌組織細(xì)胞中mirna-300含量高約27%:而在淋巴轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌細(xì)胞中,相較于正常癌旁組織,mirna-300含量提高約18%及19%。在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中,sw620比正常黏膜組織細(xì)胞系中mirna-300含量高約41%,caco2及ht29細(xì)胞系相較正常黏膜組織細(xì)胞系mirna-300提高約20%及24%。該統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有顯著性差異,p0.05。2、經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞與未經(jīng)過轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞相比,細(xì)胞侵襲力和細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)。在細(xì)胞活性的檢測(cè)中,經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染后的結(jié)直腸癌細(xì)胞系比未經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系細(xì)胞活性高23%;在細(xì)胞成團(tuán)實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)過轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌系聚集成團(tuán)現(xiàn)象明顯多于未經(jīng)過轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系,經(jīng)過細(xì)胞計(jì)數(shù),成團(tuán)細(xì)胞高約70%;在48小時(shí)細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)過轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系侵襲距離大概為未經(jīng)過轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系侵襲距離的2倍。3、在裸鼠體內(nèi)經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞比未經(jīng)過轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞成瘤能力明顯增強(qiáng)。分別測(cè)量二者的體積和重量后得知,經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系的平均成瘤體積為1130mm3,平均重量為0.8g;而在未經(jīng)過轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中,平均成瘤體積為840 mm3,平均重量為0.46g;體積增長(zhǎng)約為35%,而重量增長(zhǎng)約為74%。該統(tǒng)計(jì)具有顯著性差異,p0.05。4、通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MiRNA-300與p53有著明顯的協(xié)同作用,MiRNA-300的上調(diào)及下調(diào)分別導(dǎo)致了p53含量的升高及降低;之后又發(fā)現(xiàn)MiRNA-300與p53的3’-UTR有著明顯的熒光共定位現(xiàn)象,由此我們可以推斷p53正是3’-UTR的下游調(diào)控靶基因。結(jié)論:1、在原發(fā)性結(jié)直腸癌細(xì)胞中MiRNA-300含量相較于整腸黏膜組織細(xì)胞有所提高,而在淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌組織中MiRNA-300的含量也有所提升。而在分別代表三種不同類型的細(xì)胞系中我們驗(yàn)證了相同的結(jié)果。2、經(jīng)MiRNA-300轉(zhuǎn)染后的結(jié)直腸癌細(xì)胞系細(xì)胞活性增強(qiáng)及細(xì)胞聚集成團(tuán)能力顯著提升;經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染后的結(jié)直腸癌細(xì)胞系與正常結(jié)直腸癌細(xì)胞系相比,細(xì)胞侵襲距離顯著提高。3、經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染后的結(jié)直腸癌細(xì)胞系與未經(jīng)過MiRNA-300轉(zhuǎn)染的結(jié)直腸癌細(xì)胞系相比,成瘤體積及成瘤重量都有著顯著的提升,這代表MiRNA-300對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞系的成瘤能力有著明顯的促進(jìn)作用,也就進(jìn)一步證實(shí)了MiRNA-300對(duì)結(jié)直腸癌增值能力有著明顯的促進(jìn)作用。4、MiRNA-300的上調(diào)及下調(diào)分別導(dǎo)致了p53含量的升高及降低,表明了MiRNA-300與p53有著明顯的聯(lián)系,而p53含量的提升與降低也影響著MiRNA-300的表達(dá),二者之間的關(guān)系極其密切,MiRNA-300與p53的3’-UTR緊密相接,這就證實(shí)了二者在結(jié)直腸癌細(xì)胞中有著明顯的結(jié)合,p53正是MiRNA-300的下游調(diào)控靶基因,二者在結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲過程中共同發(fā)揮作用。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.34

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳濤;MicroRNA-31/FIH-1調(diào)控關(guān)系在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 任翡;MYBL2基因在結(jié)直腸癌的表達(dá)及機(jī)制的初步探討[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 吳朋;結(jié)直腸癌中microRNA-615基因甲基化及其生物學(xué)特性探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 李澤武;MicroRNA-203靶向ZNF217基因調(diào)控結(jié)直腸癌生物學(xué)行為的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 徐興遠(yuǎn);低分子肝素對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響及相關(guān)機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 梁洪亮;miR-454在結(jié)直腸癌中的功能及其作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

7 金鵬;MMR蛋白在雌激素致結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡中的作用及SEPT9檢測(cè)結(jié)直腸癌的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 珠珠;云南省Lynch綜合征候選基因標(biāo)志物研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

9 周智航;SEMA3F通過下調(diào)ASCL2-CXCR4軸而抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 王林;MiRNA-300對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤侵襲和增殖的影響及其調(diào)控機(jī)制的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 顏斐斐;術(shù)后結(jié)直腸癌患者癌因性疲乏與影響因素的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

2 李斌;結(jié)直腸癌患者就診延遲分析[D];中南大學(xué);2009年

3 葉建杰;慈溪市結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究[D];浙江大學(xué);2008年

4 趙波;結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素及臨床流行病學(xué)特征的調(diào)查與分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

5 宋艷敏;PAQR3基因甲基化水平與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究[D];河北大學(xué);2015年

6 黎江;Oct4B1在結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的表達(dá)及其與Twist的相關(guān)性研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

7 楊文婷;PD-L1、SIRT1在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

8 羅佳;二代測(cè)序分析散發(fā)性結(jié)直腸癌和息肉的基因突變[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

9 崔慧鵬;精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）高表達(dá)與結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展的相關(guān)性研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

10 崔娟娟;p53和nm23在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：1157486