發(fā)布時間：2017-10-20 13:27

  本文關(guān)鍵詞：三唑類抗癲癇先導物的結(jié)構(gòu)修飾和藥理活性評價

  更多相關(guān)文章： 合成 三氮唑 抗癲癇 最大電驚厥實驗 神經(jīng)毒性實驗 化學物質(zhì)

【摘要】：本文以7-烷氧基-4,5-二氫-1,2,4-三唑[4,3-a]喹啉(Ⅱ)為先導化合物,應用開環(huán),生物電子等排原理設計并合成了6個三唑系列(W1-W6)：5-取代苯基-4,5-二氫噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(W1),5-取代苯氧基噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(W2),7-烷基-7H-[1,2,4]三唑[4,3-g]嘌呤(W3),1-烷氧基-4-[1-(1H-1,2,4-三唑)]酞嗪(W4),8-烷氧基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑)]喹啉(W5),9-烷基-6-[1-(1H-1,2,4-三唑)]-9H-嘌呤(W6),共計96個化合物。W1-W6系列化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H-NMR,部分13C-NMR, MS和IR波譜確證。藥理實驗選用最大電休克發(fā)作實驗(MES)和旋轉(zhuǎn)棒法分別測定了目標化合物的抗癲癇活性和神經(jīng)毒性。對于活性較好的化合物,定量評價了其半數(shù)有效劑量(ED5o)和半數(shù)神經(jīng)毒性劑量(TD5o),并計算出其保護指數(shù)PI值(PI=TD50/ED50)。同時,為了推測化合物可能的抗驚厥作用機制,本實驗對篩選出活性較好化合物進行了化學物質(zhì)誘發(fā)的癲癇模型實驗分別是：戊四唑致癲癇模型,3-巰基丙酸致癲癇模型和荷包牡丹堿致癲癇模型。初期的抗癲癇藥理結(jié)果顯示,這6個系列中的大多數(shù)化合物在不同劑量下,表現(xiàn)出了不同程度的抗癲癇活性。同時,在定量評價化合物的抗癲癇活性時,發(fā)現(xiàn)了幾個抗癲癇活性比較好的化合物。例如W1-W3系列中的化合物W-lc,通過藥理實驗方法測定出其ED5o為27.4 mg/kg, TD50為456.4 mg/kg,雖然該化合物的EDso值高于陽性對照藥卡馬西平(9.8 mg/kg),但是該化合物卻具有很低的神經(jīng)毒性,因此化合物5-(4-氯苯基)-4,5-二氫噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(W-1c)的(PI=16.6)的安全性要優(yōu)于陽性對照藥。W4-W6系列中抗癲癇活性最好的化合物為8-辛氧基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑)]喹啉(W-5g),其ED5o達到了8.8 mg/kg, PI值為20.0,抗癲癇活性和保護指數(shù)都優(yōu)于陽性對照藥�；瘜W物質(zhì)誘發(fā)的癲癇模型結(jié)果顯示,化合物W-lc,5-(3-氯苯氧基)噻吩[2,3-e][1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(W-2c)和W-5g這三個化合物都能很好的對抗化學物質(zhì)(戊四唑,3-巰基丙酸和荷包牡丹堿)誘發(fā)的強直性驚厥,并且能夠降低小鼠的死亡率。因此,可以推測這三個化合物的作用機制可能是通過增強GABA神經(jīng)遞質(zhì)傳遞,提高腦內(nèi)的GABA含量和調(diào)整GABAA受體功能而發(fā)揮抗癲癇作用的�？傊�,通過對先導化合物7-烷氧基-4,5-二氫-1,2,4-三唑[4,3-a]喹啉(Ⅱ)的化學結(jié)構(gòu)改造,合成了6個系列(W1-W6)共96個化合物,所有化合物都進行了化學結(jié)構(gòu)確證。同時,對所有的目標化合物進行了初步的MES活性測定,并且從中篩選出來了幾個抗癲癇活性較好的化合物。對于活性最好的幾個化合物,對其進行了化學物質(zhì)誘發(fā)的驚厥實驗,用于推測化合物在小鼠體內(nèi)的可能作用機制。此外,根據(jù)藥理試驗結(jié)果,對化合物的構(gòu)效關(guān)系進行了分析,為以后能夠深入研究提供了參考依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：合成 三氮唑 抗癲癇 最大電驚厥實驗 神經(jīng)毒性實驗 化學物質(zhì)
【學位授予單位】：延邊大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 致謝6-7
• 摘要7-9
• Abstract9-15
• Abbreviations15-16
• 第一章 緒論16-27
• 1.1 癲癇概述16
• 1.2 抗癲癇藥物發(fā)展史16-19
• 1.3 癲癇分類及藥物治療19-21
• 1.3.1 局限性發(fā)作分類及其治療首選藥物20
• 1.3.2 全身性發(fā)作分類及其治療首選藥物20-21
• 1.4 癲癇的發(fā)病機制21-23
• 參考文獻23-27
• 第二章 目標化合物的設計27-35
• 2.1 先導化合物27
• 2.2 課題的設計依據(jù)27-28
• 2.3 目標化合物W1-W3的設計28-31
• 2.3.1 W1列的結(jié)構(gòu)及取代基29-30
• 2.3.2 W2系列的結(jié)構(gòu)及取代基30
• 2.3.3 W3系列的結(jié)構(gòu)及取代基30-31
• 2.4 目標化合物W4-W6的設計31-33
• 2.4.1 W4系列的結(jié)構(gòu)及取代基32
• 2.4.2 W5系列的結(jié)構(gòu)及取代基32-33
• 2.4.3 W6系列的結(jié)構(gòu)及取代基33
• 參考文獻33-35
• 第三章 實驗部分35-63
• 3.1 化學實驗35-59
• 3.1.1 儀器與原料35
• 3.1.2 化合物W1的合成方法35-39
• 3.1.3 化合物W2的合成方法39-44
• 3.1.4 化合物W3的合成方法44-47
• 3.1.5 化合物W4的合成方法47-52
• 3.1.6 化合物W5的合成方法52-55
• 3.1.7 化合物W6的合成方法55-59
• 3.2 藥理實驗59-61
• 3.2.1 實驗材料59-60
• 3.2.2 最大電休克發(fā)作實驗60
• 3.2.3 神經(jīng)毒性實驗60
• 3.2.4 化學物質(zhì)致驚厥實驗模型60-61
• 3.2.5 統(tǒng)計方法61
• 參考文獻61-63
• 第四章 結(jié)果與討論63-77
• 4.1 化學部分63-64
• 4.2 藥理實驗部分64-75
• 4.2.1 化合物W1-W3的抗驚厥活性64-69
• 4.2.2 化合物W4-W6的抗驚厥活性69-74
• 4.2.3 化合物W1-W6的構(gòu)效關(guān)系74-75
• 參考文獻75-77
• 第五章 結(jié)論77-79
• 附錄A (已發(fā)表的論文)79-80
• 附錄B (課題來源)80-81
• 附錄C (目標化合物~1H-NMR譜)81-129
• 附錄D (部分化合物~(13)C-NMR和MS圖)129-134

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 鄭彩云;5—硝基—8—羥基喹啉合成的新方法[J];蕪湖職業(yè)技術(shù)學院學報;1999年03期

，

本文編號：1067399