本文關(guān)鍵詞：Tim-3在腎小球疾病中的表達及意義

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【摘要】：研究背景和目的：免疫球蛋白A腎病(Immunoglobulin A nephropathy, IgAN)是一種自身免疫性疾病,是原發(fā)性腎小球腎炎的常見類型,全球發(fā)病率在2%至52%之間。細胞免疫和體液免疫異常在IgAN的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用,T細胞功能紊亂及Thl/Th2細胞比例的失衡也參與了IgAN發(fā)生發(fā)展。人類T細胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和黏蛋白(T-cell immunoglobulin and mucin domain protein,Tim)家族是新型免疫調(diào)節(jié)分子,該家族位于人類第5號染色體上。Tim-3特異性表達在活化的Thl細胞的表面。隨著研究的深入,目前人們發(fā)現(xiàn)Tim-3不僅表達于、活化的Thl細胞,也表達于CTL、DC和NK細胞等多種免疫細胞,在感染、腫瘤及器官移植后排斥反應(yīng)等多種免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。免疫相關(guān)性疾病主要是由于機體免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致相應(yīng)組織及器官損害所引起的疾病,自身免疫性疾病是機體對自身的抗原發(fā)生免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致自身組織的損害而引起的疾病。許多的研究表明,Tim-3影響慢性自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展,如多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis)。一些研究表明,Tim-3在免疫球蛋白IgAN患者外周血單核細胞相關(guān)的細胞因子(Peripheral blood mononuclear cell-associated cytokines,PBMC)中表達。但到目前為止,沒有對Tim-3在腎組織中表達的研究報道,并且在IgAN中并沒有進行患者和正常腎組織患者之間的比較。近年來,國內(nèi)外關(guān)于Tim家族基因及蛋白是否參與IgAN的發(fā)生發(fā)展鮮有報道,因此,在此研究中,研究者采用病例對照研究的方法,從血清學(xué)和病理學(xué)兩個層次來進行探討,測定IgAN患者和無IgAN的患者腎組織Tim-3表達的差異,分析Tim-3血清水平病理學(xué)水平與IgAN活動度之間的關(guān)系。方法：納入2010年11月到2013年10月,在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腎臟內(nèi)科就診的71例IgAN患者(26男和45女,平均年齡31.5±6.1歲,均滿18周歲),所有患者的腎小球濾過率(Glomerular filtration rate, GFR)≥90毫升／分鐘/1.73平方米。因為Tim-3已被多次證實與哮喘等過敏性疾病相關(guān),我們排除了與過敏相關(guān)的疾病(如哮喘或過敏性鼻炎)以及給予免疫調(diào)節(jié)治療的患者。所有入選對象無糖尿病,肝功能異常及異常脂蛋白血癥。選取同一時間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿外科住院的13例患者(手術(shù)及病理證實為腎錯構(gòu)瘤)作為對照組(5男8女,平均年齡34.1±6.0年),對照組所有患者年齡均超過18歲,GFR≥90毫升/分鐘/1.73平方米,對照組所有入選者均無糖尿病、肝功能障礙、異常脂蛋白血癥、哮喘或過敏性鼻炎等過敏性疾病的病史。IgAN組和對照組患者,在入院后的第二天早晨空腹抽取外周血,測定紅細胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate, ESR), C-反應(yīng)蛋白(C- reactive protein, CRP),紅細胞數(shù)(Ired blood cell count, RBC),白細胞數(shù)(White blood cell count, WBC),血小板數(shù)(Platelet count, PLT), IgA的血清濃度,24小時蛋白尿(Proteinuria)。告知IgAN組患者腎活檢的必要性和風(fēng)險,簽署知情同意書后,所有患者接受經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)(Percutaneous renal biopsy, PRB)并獲得腎組織病理標本,檢測其中Tim-3的表達。對照組所有入選者接受腎錯構(gòu)瘤(Renalangiomyolipoma)切除術(shù),選取錯構(gòu)瘤旁正常腎組織,病理證實非錯構(gòu)瘤結(jié)構(gòu),檢測其中Tim-3的表達。結(jié)果：1.Tim-3在IgAN腎組織中的表達：我們分析了71例IgAN和13例非IgAN患者腎組織切片,IgAN患者Tim-3蛋白的陽性染色率為94.3%(67/71),對照組患者Tim-3蛋白的染色陰性率為84.6%。2. IgAN的病理分級與Tim-3表達的關(guān)系：IgAN的病理分級與Tim-3的表達程度之間呈正相關(guān)。3.IgAN患者腎組織中的Tim-3的表達程度與IgAN血清學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系：我們研究觀察Tim-3的表達強度與相關(guān)臨床指標諸如ESR,CRP,RBC,WBC,PLT,IgA的血清濃度和蛋白尿之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)Tim-3的表達程度與疾病的相關(guān)臨床指標顯著相關(guān)(P0.001)。結(jié)論：IgAN是一種免疫相關(guān)性疾病,我們使用抗Tim-3抗體在IgAN患者中檢測到Tim-3在腎組織表達,并且與疾病的活動性密切有關(guān),但Tim-3幾乎不在良性腎腫瘤的腫瘤旁腎組織中表達。我們推測,高表達的Tim-3除了見于IgAN,也可能見于其他免疫相關(guān)性的腎病,可以通過使用多克隆抗體和／或單克隆抗體,或許有可能證實大多數(shù)腎臟疾病均有表達Tim-3的存在。背景及目的:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一種多因素(遺傳、感染、藥物、性激素、環(huán)境、免疫反應(yīng)各環(huán)節(jié))參與的特異性自身免疫性疾病。SLE的發(fā)展過程中有高達60%的患者出現(xiàn)腎臟受累,即發(fā)展為狼瘡性腎炎(lupusnephritis,LN),LN的發(fā)病率存在著種族間的差異,中國相關(guān)研究專家調(diào)查發(fā)現(xiàn),中國患者的發(fā)病率相對較高。LN是SLE的重要死因么一,也是患者發(fā)展為終末期腎病(end-stage kidney disease,ESRD).的重要原因。免疫相關(guān)性疾病主要是由于機體免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致相應(yīng)組織及器官損害所引起的疾病,自身免疫性疾病是指機體對自身的抗原發(fā)生免疫反應(yīng)從而引起自身組織損害而導(dǎo)致的疾病。眾多研究表明,多種免疫調(diào)節(jié)分子在LN的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。Tim-3是Tim基因家族的重要成員,該家族的基因位于人類第5號染色體上。其特異性表達在活化的Thl細胞的表面。隨著研究的深入,目前人們發(fā)現(xiàn)Tim-3不僅表達于活化的Thl細胞,也表達于CTL、DC和NK細胞等多種免疫細胞,在感染、腫瘤及器官移植后排斥反應(yīng)等多種免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。許多的研究表明,Tim-3影響慢性自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展,如多發(fā)性硬化癥(M山tiple Sclerosis),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis)。一些研究表明,Tim-3在IgAN患者外周血單核細胞相關(guān)的細胞因子(Peripheral blood mononuclear cell-associated cytokines,PBMC)中表達。但到目前為止,沒有對Tim-3腎組織中的表達的研究報道,并且在LN中并沒有進行患者和正常腎組織患者之間的比較。近年來,國內(nèi)外關(guān)于Tim基因和蛋白是否參與LN的發(fā)生發(fā)展少有報道,鑒于此,本研究將對LN患者血清學(xué)指標、腎臟組織中Tim-3的表達、Tim-3的表達與LN臨床分級之間的關(guān)系及Tim-3表達與LN患者血清學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系進行研究。研究方法:在本研究中,65例LN患者作為研究組(女性50例和男性15例,平均年齡(43.8±6.1)歲),所有患者就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腎內(nèi)科,就診時間為2011年巧到2014年5月之間,參加本研究的患者己行腎活檢確診為狼瘡性腎炎,所有患者GFR含90毫升/分鐘/1.73平方米,年齡均超過18歲,排除與過敏相關(guān)的疾病(如哮喘或過敏性鼻炎)及接受治巧免疫調(diào)節(jié)治療,所有入選對象無糖尿病,肝功能異常及異常脂蛋白血癥。選取同一時間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院泌尿外科住院的19例患者(手術(shù)及病理證實為腎錯構(gòu)瘤)作為對照組(5男14女,平均年齡42.1±5.7歲),對照組所有患者年齡均超過18歲,GF松90毫升/分鐘/1.73平方米,對照組所有入選者均無糖尿病、肝功能障礙、異常脂蛋白血癥、哮嘟或過敏性鼻炎等過敏性疾病的病丈。所有參加試驗的患者,早晨空腹抽取外周1,檢測補體3(C3),補體4(C4),ESR,CRP,RBC,WBC,PLT,尿蛋白定量,抗雙鏈DNA抗體(抗dsDNA),抗Sm抗體,抗ANA抗體。LN組患者均簽署知情同意書,接受經(jīng)皮腎穿刺活檢。在對照組中,所有入選者行腎錯構(gòu)瘤切除術(shù),采取郵鄰錯構(gòu)瘤其組織學(xué)證實無錯構(gòu)瘤病理診斷正常的腎姐織。結(jié)果:1.反映LN活動性的血清學(xué)指標均高于非LN患者,并且兩個組i間的差異顯著。2.Tim-3蛋白陽性見于96.9%的LN患者(63/65),但非LN患者94.7%的染色陰性(18/19),對照組只有1例為Tim-3的陽性染色。進一步半定量免疫反應(yīng)性的H-得分測定Tim-3蛋白的表達,LN組Thn-3得分明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3.病理表現(xiàn)的嚴重程度和Tim-3的表達程度之間呈正相關(guān)。4.高免疫反應(yīng)的Tim-3與相關(guān)臨床指標顯著相關(guān)(fcO.OOl),在對照組則無顯著的相關(guān)性。結(jié)論:LN是一種免疫相關(guān)疾病,我們使用的抗Tim-3多克隆抗體來研究Tim-3在LN組和對照組中的表達,并證實,在LN患者腎組織中檢測到Tim-3的表達,并且與該疾病的活動性相關(guān)。但良性腫瘤腎組織幾乎無Tim-3表達。因為大多數(shù)腎臟疾病均與免疫失衡相關(guān),我們推測,通過使用多克隆抗體和/或單克隆抗體,在其他免疫相關(guān)的腎臟疾病可W檢測高表達的Tim-3。
【關(guān)鍵詞】：人類T細胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白-3(Tim-3) 免疫球蛋白A腎病(IgAN) 表達 人類T細胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白-3(Tim-3) 狼瘡性腎炎(LN) 表達
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R692.6
【目錄】：

• 第一部分 Tim-3在IgAN中的表達及意義6-35
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符號說明12-13
• 一、前言13-15
• 二、材料與方法15-24
• 三、結(jié)果24-27
• 四、討論27-29
• 五、結(jié)論29-30
• 參考文獻30-35
• 第二部分 Tim-3在系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎中的表達及意義35-57
• 中文摘要35-37
• 英文摘要37-40
• 符號說明40-41
• 一、前言41-42
• 二、材料與方法42-47
• 三、結(jié)果47-50
• 四、討論50-52
• 五、結(jié)論52-53
• 參考文獻53-57
• 綜述57-68
• 參考文獻63-68
• 本課題的創(chuàng)新點及局限性68-69
• 致謝69-70
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文70-71
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表71-72
• 外文論文一72-86
• 外文論文二86-96
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表96

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本文編號：1001174