本文選題：siRNA設(shè)計(jì)　切入點(diǎn)：RNA干擾　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：RNA干擾(RNA interference,RNAi)是一種利用雙鏈RNA(double-stranded RNA,ds RNA)依據(jù)堿基互補(bǔ)配對原則,實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后的基因沉默現(xiàn)象。植物、真菌、無脊椎動物和哺乳動物等真核生物都能夠?qū)崿F(xiàn)RNAi過程。在哺乳動物細(xì)胞中,ds RNA被剪切成較短的21-23nt的雙鏈RNA,即小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA),誘導(dǎo)靶標(biāo)m RNA的降解。近年來RNAi在研究基因功能、基因治療以及藥物研發(fā)中具有非常廣泛的應(yīng)用,對于RNAi技術(shù)過程中起關(guān)鍵作用的siRNA,更是受到了研究人員的關(guān)注。由于靶向同一m RNA不同位置的一系列siRNA會產(chǎn)生不同的沉默效率,且大部分的siRNA產(chǎn)生的沉默效率都不理想,因此,如何設(shè)計(jì)高效的siRNA使得靶標(biāo)m RNA的沉默效率達(dá)到最高,已成為RNAi研究中最關(guān)鍵的問題。siRNA設(shè)計(jì)是將RNAi技術(shù)應(yīng)用到研究基因功能與藥物研發(fā)等領(lǐng)域的重要前提,也已經(jīng)成為RNAi研究的一個熱點(diǎn)。目前siRNA設(shè)計(jì)方法主要分為兩類:基于統(tǒng)計(jì)規(guī)則的siRNA設(shè)計(jì)方法以及基于機(jī)器學(xué)習(xí)的siRNA設(shè)計(jì)方法。研究表明,基于機(jī)器學(xué)習(xí)的siRNA設(shè)計(jì)方法能夠更準(zhǔn)確地定量預(yù)測siRNA對靶標(biāo)m RNA的沉默效率。然而,盡管目前已經(jīng)產(chǎn)生了一系列基于機(jī)器學(xué)習(xí)的siRNA設(shè)計(jì)算法,但預(yù)測效率仍有待提高,siRNA序列上與siRNA沉默效率相關(guān)的潛在特征還需進(jìn)一步發(fā)掘,許多新穎的高性能機(jī)器學(xué)習(xí)模型尚待嘗試用于siRNA效率預(yù)測。本文將從siRNA序列中挖掘潛在影響RNAi過程的特征,并在此基礎(chǔ)上提出基于隨機(jī)森林預(yù)測模型定量預(yù)測siRNA沉默效率的方法;此外,為探測siRNA序列中不同長度motif對siRNA沉默效率的影響,本文還提出了基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的siRNA效率預(yù)測模型。全文的主要研究內(nèi)容如下:1、提出將二模和三模motif位置編碼作為siRNA沉默效率預(yù)測的新特征,并建立隨機(jī)森林預(yù)測模型定量預(yù)測siRNA的沉默效率。由于siRNA序列是影響RNAi效率的重要因素,從siRNA序列中挖掘更多潛在的特征也一直是研究的重點(diǎn)。有研究表明,當(dāng)siRNA序列中每一位的2-3bp RNA被DNA代替,RNAi的效率會發(fā)生一定的變化。這說明,不僅單堿基位置與組成與RNAi效率相關(guān),siRNA序列上特定位置的二模和三模motif也與RNAi效率相關(guān)。本文首先根據(jù)已知的siRNA樣本驗(yàn)證siRNA序列中不同位置二模和三模motif在高效siRNA和低效siRNA之間存在顯著的偏好性;然后,提出將二模和三模motif位置編碼作為新的預(yù)測特征;隨后,利用基于z-score的最優(yōu)特征集合搜索方法,篩選與siRNA沉默效率最相關(guān)的特征子集,構(gòu)建基于隨機(jī)森林的siRNA沉默效率預(yù)測模型,并據(jù)此開發(fā)高效siRNA沉默效率在線預(yù)測平臺siRNApred。在Huesken數(shù)據(jù)集上進(jìn)行的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明,siRNApred預(yù)測結(jié)果的PCC值達(dá)0.722,比Biopredsi、i-score、Thermo Composition-21、DSIR等已有siRNA沉默效率預(yù)測方法分別提高了9.39%,10.39%,9.56%和7.76%。此外,在多個獨(dú)立數(shù)據(jù)集上進(jìn)行預(yù)測實(shí)驗(yàn)考察siRNApred的泛化能力,結(jié)果均顯示其比其他方法性能更穩(wěn)定。siRNApred工具的在線地址為http://www.jlucomputer.com:8080/RNA/。2、設(shè)計(jì)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)siRNA siRNA沉默效率預(yù)測方法。siRNA序列對RNAi效率的影響不僅在于二模和三模motif,多模motif也可能與siRNA沉默效率密切相關(guān)。然而,現(xiàn)有的siRNA特征提取方法未能體現(xiàn)多模motif對siRNA沉默效率的貢獻(xiàn)。為探尋多模motif對siRNA沉默效率的影響,本文提出基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的siRNA效率預(yù)測模型。在卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的卷積層,設(shè)計(jì)合理尺寸的卷積核作為motif探測器,以數(shù)據(jù)驅(qū)動方式自動學(xué)習(xí)多模motif更抽象、更貼近本質(zhì)、更利于分類的潛在特征模式,并形成綜合多模motif作用共同預(yù)測siRNA沉默效率的模型。該模型經(jīng)過實(shí)驗(yàn)調(diào)校模型超參數(shù),形成由一個卷積層,一個池化層和一個輸出層構(gòu)成的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其中卷積層使用6×4至19×4共14種尺寸卷積核探測潛在motif特征模式,池化層使用最大值算子和均值算子選取最具代表性神經(jīng)元構(gòu)成特征表達(dá),輸出層使用邏輯回歸映射預(yù)測結(jié)果。在綜合多個siRNA數(shù)據(jù)集的大規(guī)模樣本上進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示該方法的PCC值和AUC值達(dá)0.717和0.894,均高于Biopredsi,DSIR以及siRNApred方法。這體現(xiàn)該方法能夠深入挖掘siRNA序列中不同長度motif對siRNA沉默效率的貢獻(xiàn),更充分地將siRNA序列的局部特性、堿基和motif組成以及位置排列等有價值線索蘊(yùn)含于特征模式中。這種由數(shù)據(jù)驅(qū)動的特征學(xué)習(xí)模式比依賴專家知識預(yù)設(shè)的特征提取模式性能更優(yōu)。本文主要創(chuàng)新點(diǎn)包括:(1)、首先提出將二模和三模motif位置編碼作為siRNA沉默效率預(yù)測的新特征,其次提出基于z-score的特征選擇算法并對siRNA單堿基編碼、siRNA和m RNA序列組成、二模和三模motif位置編碼和熱力學(xué)參數(shù)進(jìn)行特征篩選,最后開發(fā)siRNA沉默效率在線預(yù)測平臺siRNApred;(2)、設(shè)計(jì)用于探測siRNA序列中多模motif特征模式的卷積核,提出并驗(yàn)證基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的siRNA效率預(yù)測模型。綜上所述,本文旨在進(jìn)一步挖掘與siRNA沉默效率相關(guān)的特征,并綜合多種siRNA特征表示和特征選擇算法,建立依據(jù)生物學(xué)屬性的最佳特征集合,并在隨機(jī)森林分類器上提升siRNA沉默效率預(yù)測效果;同時,設(shè)計(jì)合理的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),數(shù)據(jù)驅(qū)動地學(xué)習(xí)多模motif潛在特征模式,從而設(shè)計(jì)更高效siRNA。文章提出了兩個siRNA效率預(yù)測模型,并詳細(xì)描述了每個模型的細(xì)節(jié),設(shè)計(jì)比較實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這兩個模型的精度,結(jié)果顯示本文方法與當(dāng)前主流的siRNA沉默效率預(yù)測方法相比性能均有所提升。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：Q811.4;TP181

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