自1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來,已有超過31個大類、160種以上的抗生素被發(fā)現(xiàn),但近40年來只有6個新結(jié)構(gòu)的抗生素被批準。目前,臨床上發(fā)現(xiàn)許多抗生素已經(jīng)出現(xiàn)了嚴重的耐藥情況。針對臨床上日益嚴重的耐藥菌,新的抗生素研發(fā)正變得越來越重要。截短側(cè)耳素是上個世紀50年代發(fā)現(xiàn)于擔子菌綱側(cè)耳屬（Pleurotus mutilus（Fr.）Sacc.Drosophila subatrata and P.Passeckerianus Pilat）的倍半萜類抗生素,其對革蘭氏陽性菌具有較好的抑菌活性。截短側(cè)耳素類藥物通過與細菌核糖體的肽酰轉(zhuǎn)移酶中心（Peptidyl transferase center,PTC）發(fā)生作用,干擾t RNA與P-位點和A-位點結(jié)合,從而抑制蛋白質(zhì)的合成。這與其他蛋白質(zhì)合成抑制類抗生素,如氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類以及噁唑烷酮類抗生素抗菌機制不同。截短側(cè)耳素類衍生物的耐藥性報道較少,耐藥的主要原因在于外排泵-ABC轉(zhuǎn)運蛋白的外排作用。因其特殊的抗菌機制和耐藥性發(fā)展較慢,近年來截短側(cè)耳素類衍生物的研發(fā)再次成為重點。本研究首先分別對截短側(cè)耳素的三元母環(huán)進行了結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計并... 

【文章來源】：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京市

【文章頁數(shù)】：191 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

980年至2017年FDA批準的抗生素藥物Figure1.1FDAapprovedantibioticdrugsfrom1980to2017

圖 1.2 FDA 批準的新結(jié)構(gòu)抗生素Figure 1.2 Chemical structure antibiotics approved by FDA的研發(fā)遲緩這一問題引起科學(xué)界的重視，自 2013 年起，F(xiàn)DA 對多個正在先評審和快速評審的資格(黃世杰, 2016)，這給予抗生素研發(fā)者極大鼓舞改造一直是抗生素研發(fā)的大趨勢。通過結(jié)構(gòu)改造可以使得抗生素的具有更的毒副作用以及更廣的抗菌譜。例如 1999 年噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺物衍生物泰地唑胺也被批準(Fala, 2015)，并且同時有 10 個該類化合物進中證實，泰地唑胺對比利奈唑胺抑菌活性提高 2-8 倍，同時具更好的安全imer, 2013)，這進一步證實了半合成抗生素在今后新藥研發(fā)中越來越重要

圖 1.2 FDA 批準的新結(jié)構(gòu)抗生素Figure 1.2 Chemical structure antibiotics approved by FDA素的研發(fā)遲緩這一問題引起科學(xué)界的重視，自 2013 年起，F(xiàn)DA 對多個正在研優(yōu)先評審和快速評審的資格(黃世杰, 2016)，這給予抗生素研發(fā)者極大鼓舞。而行改造一直是抗生素研發(fā)的大趨勢。通過結(jié)構(gòu)改造可以使得抗生素的具有更好低的毒副作用以及更廣的抗菌譜。例如 1999 年噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺被批類藥物衍生物泰地唑胺也被批準(Fala, 2015)，并且同時有 10 個該類化合物進入實驗中證實，泰地唑胺對比利奈唑胺抑菌活性提高 2-8 倍，同時具更好的安全性kocimer, 2013)，這進一步證實了半合成抗生素在今后新藥研發(fā)中越來越重要。短側(cè)耳素簡介

【參考文獻】：
期刊論文
[1]新世紀以來全球新型抗菌藥物研發(fā)及前沿研究進展[J]. 陳代杰.  中國抗生素雜志. 2017(03)
[2]lefamulin第2項治療成人中度社區(qū)獲得性肺炎患者的Ⅲ期臨床試驗啟動[J]. 黃世杰.  國際藥學(xué)研究雜志. 2016(04)
[3]截短側(cè)耳素類化合物的研究進展[J]. 楊冠洲,尚若鋒.  南方農(nóng)業(yè)學(xué)報. 2015(08)
[4]截短側(cè)耳素類抗生素研究進展[J]. 尚若鋒,梁劍平,劉宇,崔穎,王玲.  中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志. 2010(03)
[5]利奈唑胺及其耐藥機制研究進展[J]. 李娟,呂曉菊.  西部醫(yī)學(xué). 2009(04)
[6]新的抗革蘭陽性菌抗生素的藥物經(jīng)濟學(xué)[J]. 萬志龍,劉明亮,郭慧元.  國外醫(yī)藥(抗生素分冊). 2008(06)
[7]動物專用抗生素——泰妙菌素及使用[J]. 郭萬正.  養(yǎng)殖與飼料. 2005(12)

博士論文
[1]截短側(cè)耳素衍生物的設(shè)計合成及生物活性研究[D]. 劉惠嫻.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 2015
[2]截短側(cè)耳素類衍生物的設(shè)計、合成與生物活性研究[D]. 尚若鋒.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 2013

碩士論文
[1]截短側(cè)耳素衍生物的合成與活性測定[D]. 穆樹花.河北科技大學(xué) 2016



本文編號：3476055