發(fā)布時間：2017-03-25 11:00

  本文關鍵詞：細胞縫隙連接通訊在鎘致大鼠肝細胞損傷中的作用及調控機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：細胞縫隙連接通訊(Gap junctional intercellular communication, GJIC)是哺乳動物細胞間普遍存在的一種通訊方式,在細胞增殖、分化、凋亡、死亡等生理過程中具有重要作用。鎘是一種重要的工業(yè)和環(huán)境污染物,危害人和動物的健康,肝臟是鎘的重要靶器官之一。鎘不僅引起肝細胞凋亡,還能抑制肝細胞GJIC,影響細胞縫隙連接蛋白的表達和分布,但GJIC在鎘暴露肝臟損傷過程中的作用機制尚不明確。本研究在體外用2.5、10 μmol/L鎘和50 μmol/L紅景天苷(Salidroside, Sal)單獨或聯(lián)合作用BRL 3A細胞6、12h；并選擇80-100g雌性SD大鼠,50 mg/L鎘自由飲水,35 mg/kg B.W. Sal每天灌胃一次,單獨或聯(lián)合處理12周,建立動物模型。通過細胞生物學和分子生物學方法,探討鎘致大鼠肝臟損傷過程中GJIC的變化以及其在鈣離子通路、MAPK通路以及自噬調控鎘致肝細胞毒性損傷中的作用機制,并闡明Sal在上述過程中的保護作用。為揭示鎘致肝臟毒性損傷的分子機制提供依據(jù)。1、鎘致大鼠肝細胞損傷及Sal的保護作用為了研究鎘對大鼠肝細胞毒性的影響,本試驗通過體內、體外試驗檢測鎘及Sal對SD大鼠細胞活力、細胞形態(tài)、細胞指數(shù)、肝臟臟器指數(shù)、肝臟組織病理學變化和肝細胞超微結構的變化。體外試驗結果表明,不同劑量鎘(2.5、5、10、20 μmol/L)暴露致BRL 3A細胞皺縮、細胞間隙增大、死細胞增多、細胞核收縮、變形、破裂,核染色質濃縮成點狀分布、細胞存活率下降、細胞指數(shù)(CI)下降,并且呈明顯的時間-劑量效應。不同濃度(25、50、100 μmol/L) Sal對CI無顯著影響,提示Sal在所選濃度范圍內基本無細胞毒性。染鎘組與50 μmol/L Sal聯(lián)合處理明顯減輕鎘導致的CI下降速度。這一結果表明,50 μmol/L Sal對2.5 μmol/L Cd和10 μmol/L Cd導致的細胞毒性有保護作用。體內試驗結果表明,染鎘組(50 mg/kg B.W.)大鼠肝臟脂肪變性,肝細胞排列紊亂,中央靜脈淤血。Cd與Sal聯(lián)合處理組大鼠肝臟脂肪變性相對于染鎘組有明顯好轉。透射電鏡觀察肝細胞超微結構發(fā)現(xiàn),染鎘組的肝細胞核染色質明顯收縮,細胞核固縮、濃染；線粒體腫脹,線粒體嵴模糊、斷裂甚至崩解,部分形成空泡。Sal可明顯減輕Cd對大鼠肝細胞線粒體和細胞核的損傷。2、鎘對大鼠GJIC的影響為了研究鎘對GJIC的影響,通過染料劃痕示蹤法檢測GJIC,免疫印跡法檢測連接蛋白Cx43、Cx32,實時定量PCR檢測Cx43、Cx32相關基因表達,RTCA檢測細胞指數(shù),免疫熒光觀察Cx43在BRL 3A細胞上的分布,免疫電鏡觀察連接蛋白在肝細胞上的分布,Transwell共培養(yǎng)體系觀察鎘暴露受損肝細胞通過GJIC對正常肝細胞的影響。結果表明,Cd能下調BRL 3A細胞中Cx43、Cx32的表達水平以及Cx43磷酸化水平(p0.05或p0.01),動物試驗也證實Cd可下調Cx32的表達。GJIC抑制劑GA與Cd聯(lián)合處理加劇了Cd致CI的下降,提示GA加劇了Cd的細胞毒性。鎘暴露細胞可導致與之相鄰的正常細胞損傷,添加Sal以及GJIC抑制劑GA可明顯減輕鎘暴露受損細胞對正常細胞的毒性損傷作用。Sal可抑制Cd對GJIC的相關影響。提示Cd引起的GJIC抑制具有雙重作用,保護正常細胞免受Cd暴露細胞的毒性損傷作用以及進一步加強Cd對鎘暴露受損細胞的毒性作用。3、GJIC參與調節(jié)鈣離子通路介導的鎘致大鼠肝臟毒性損傷為了探討鈣離子通路在鎘致大鼠肝細胞損傷中的作用以及紅景天苷的保護機制,本試驗通過體外添加鈣離子通路相關抑制劑,用流式細胞術檢測BRL 3A細胞內鈣離子濃度、免疫印跡法檢測BRL 3A細胞鈣離子通路相關蛋白、實時定量PCR檢測鈣離子通路相關基因表達、RTCA檢測細胞指數(shù)。結果表明,鎘能引起B(yǎng)RL 3A細胞[Ca2+]i升高(p0.01),通過添加細胞內游離鈣離子螯合劑BAPTA-AM可抑制鎘導致的細胞指數(shù)和細胞存活率的下降,添加Sal也有類似的作用。用EGTA螯合細胞外鈣離子可抑制鎘介導的胞存活率的下降,內質網(wǎng)鈣泵抑制劑TG可促進鎘介導的細胞存活率的下降(p0.01或p0.05)。體內和體外試驗都表明鎘能下調CaM mRNA的表達,說明CaM參與了重金屬鎘對肝細胞的毒性損傷過程。GJIC抑制劑GA單獨處理可引起細胞[Ca2+]i升高,GA還進一步促進鎘致BRL3A細胞鈣超載,細胞外鈣離子螯合劑EGTA可部分抑制鎘誘導的BRL 3A細胞[Ca2+]i升高,但EGTA與GA聯(lián)合則惡化鎘誘導的BRL 3A細胞[Ca2+]i升高,TG單獨處理就能引起[Ca2+]i的升高以及細胞成活率下降,與鎘聯(lián)合則進一步加劇對細胞的損傷作用(p0.01)。表明GJIC與鈣離子通路關系密切,誘導細胞[Ca2+]i升高是鎘發(fā)揮細胞毒性的重要途徑,鎘引起的肝細胞鈣超載主要是由于鎘誘導細胞內鈣庫(尤其是內質網(wǎng))的釋放導致的,Sal可作為保護劑通過GJIC與鈣離子通路發(fā)揮對鎘致肝細胞毒性損傷的保護作用。4、GJIC參與調節(jié)MAPK通路介導的鎘致大鼠肝臟毒性損傷為了探討鎘致大鼠肝細胞損傷中MAPK通路與GJIC的交互作用以及紅景天苷的保護機制,本試驗通過體外添加MAPK通路相關抑制劑,如ERK制劑U0126、JNK制劑SP600125、p38抑制劑SB202190,同時結合保護劑Sal、GJIC抑制劑GA,用染料劃痕示蹤法檢測GJIC,免疫印跡法檢測BRL3A細胞MAPK通路相關蛋白表達,實時定量PCR檢測Cx32基因表達；RTCA檢測細胞指數(shù),Transwell共培養(yǎng)體系觀察MAPK通路在鎘暴露受損肝細胞通過GJIC對正常肝細胞損傷的影響。結果表明,鎘致BRL 3A細胞以及大鼠肝細胞發(fā)生毒性損傷過程中MAPK關鍵信號分子ERK、JNK、p38MAPK發(fā)生磷酸化,通過添加Sal可以明顯抑制ERK、JNK、p38MAPK蛋白的活化進而減輕鎘的細胞毒性損傷作用。添加相關抑制劑發(fā)現(xiàn),抑制ERK以及p38MAPK蛋白磷酸化可明顯抑制鎘誘導的BRL 3A細胞指數(shù)的下降,抑制JNK磷酸化則對細胞指數(shù)的影響較小。抑制MAPKs的活化可上調Cx32 mRNA的表達和Cx43蛋白的表達,改善鎘誘導的GJIC的抑制作用,同時對鎘損傷細胞通過GJIC對正常細胞的毒性損傷作用具有明顯的保護作用。而抑制GJIC對鎘誘導BRL 3A細胞MAPK通路的激活幾乎無影響。5、細胞縫隙連接通訊在鎘誘導大鼠肝細胞自噬中的作用為了探討鎘引起的自噬與GJIC的關系,本研究通過體外添加自噬特異性抑制劑羥氯喹(CQ)以及自噬誘導劑雷帕霉素(RAP),同時結合GJIC抑制劑甘珀酸(CBX),用單丹磺酰尸胺(MDC)染色法觀察晚期自噬溶酶體,免疫印跡法檢測自噬蛋白LC3、連接蛋白Cx43的表達,實時定量PCR檢測自噬相關基因Atg-5、Atg-7、Beclin-1表達,探討鎘暴露大鼠肝細胞過程中自噬與GJIC的變化。結果表明,MDC染色證實了鎘誘導BRL 3A細胞發(fā)生自噬,同時自噬相關基因Beclin-1、Atg5、Atg7表達上調(p0.01),LC3Ⅱ蛋白表達增多,并具有明顯的劑量-效應關系(p0.01)。抑制自噬可進一步促進鎘所引起的細胞指數(shù)的下降,促進自噬的結果剛好相反,提示鎘誘導的自噬對細胞具有保護作用。添加GJIC抑制劑CBX可促進鎘誘導的BRL 3A細胞自噬。自噬對GJIC起負調節(jié)作用,自噬促進鎘引起的GJIC的下調,同時下調的還有Cx43的表達。
【關鍵詞】：大鼠肝細胞 鎘 細胞縫隙連接通訊 鈣離子 MAPK 自噬 紅景天苷
【學位授予單位】：揚州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：S852.3
【目錄】：

• 中文摘要3-6
• ABSTRACT6-14
• 符號說明14-18
• 第一部分 文獻綜述18-51
• 第一章 鎘的肝臟毒性18-21
• 1 鎘的危害18-19
• 2 鎘在體內的轉運19-20
• 2.1 金屬硫蛋白參與轉運鎘19
• 2.2 鈣離子參與轉運鎘19-20
• 3 鎘的肝臟毒性20-21
• 3.1 炎癥因子和粘附分子介導的鎘的肝毒性21
• 3.2 離子穩(wěn)態(tài)失衡介導的鎘的肝毒性21
• 3.3 巰基酶失活以及氧化應激介導的鎘的肝毒性21
• 第二章 鎘與細胞縫隙連接通訊21-24
• 1 細胞縫隙連接通訊概述21-24
• 2 鎘對細胞縫隙連接通訊的影響24
• 第三章 鈣離子通路與細胞縫隙連接通訊24-27
• 1 鈣離子通路概述24-26
• 2 鈣離子通路與細胞縫隙連接通訊的關系26
• 3 鎘對鈣離子通路的影響26-27
• 第四章 MAPK通路與細胞縫隙連接通訊27-29
• 1 MAPK通路概述27-28
• 2 MAPK通路與細胞縫隙連接通訊的關系28
• 3 鎘對MAPK通路的影響28-29
• 第五章 自噬與細胞縫隙連接通訊29-31
• 1 自噬概述29-30
• 2 自噬與細胞縫隙連接通訊的關系30
• 3 鎘對自噬的影響30-31
• 第六章 紅景天苷的研究進展31-34
• 1 紅景天苷簡介31-32
• 2 紅景天苷藥理作用32-34
• 2.1 抗氧化32
• 2.2 抗凋亡32-33
• 2.3 抗腫瘤33-34
• 本研究的目的和意義34-35
• 參考文獻35-51
• 第二部分 試驗研究51-134
• 第一章 鎘致大鼠肝細胞損傷及Sal的保護作用51-67
• 1 材料和方法51-54
• 1.1 實驗動物51
• 1.2 實驗細胞株51-52
• 1.3 主要儀器和試劑52
• 1.4 主要溶液的配制52
• 1.5 動物試驗分組及染毒52-53
• 1.6 BRL 3A細胞培養(yǎng)53
• 1.7 MTT法檢測鎘對BRL 3A細胞存活率的影響53
• 1.8 xCELLigence細胞實時分析技術(RTCA)檢測細胞指數(shù)(CI)53
• 1.9 Hoechst 33258熒光染色觀察細胞核形態(tài)53
• 1.10 大鼠肝臟病理組織學觀察53-54
• 1.11 大鼠肝臟組織超微結構觀察54
• 1.12 統(tǒng)計學分析54
• 2 結果54-63
• 2.1 不同濃度鎘處理不同時間對BRL 3A細胞形態(tài)影響54-55
• 2.2 鎘對BRL 3A細胞存活率的影響55-56
• 2.3 鎘對細胞核形態(tài)學的影響56-57
• 2.4 xCELLigence系統(tǒng)檢測鎘暴露對BRL 3A細胞指數(shù)的影響57-60
• 2.5 鎘與紅景天苷聯(lián)合對肝臟臟器系數(shù)(OSI)的影響60-61
• 2.6 鎘與紅景天苷聯(lián)合對肝臟組織病理學的影響61-62
• 2.7 鎘與紅景天苷聯(lián)合對肝細胞超微結構的影響62-63
• 3 討論63-64
• 參考文獻64-67
• 第二章 鎘對大鼠肝臟細胞縫隙連接通訊的影響67-87
• 1 材料和方法67-74
• 1.1 實驗動物67
• 1.2 實驗細胞株67-68
• 1.3 主要儀器和試劑68
• 1.4 主要溶液的配制68
• 1.5 動物試驗分組及染毒68-69
• 1.6 BRL 3A細胞培養(yǎng)69
• 1.7 劃痕染料標記示蹤技術(SL/DT)測定GJIC69
• 1.8 激光共聚焦顯微鏡觀察縫隙連接蛋白Cx43分布69
• 1.9 xCELLigence細胞實時分析技術(RTCA)檢測細胞指數(shù)(CI)69
• 1.10 免疫印跡檢測細胞縫隙連接通道相關蛋白表達69-70
• 1.11 qRT-PCR檢測連接蛋白Cx43、Cx32基因表達70-71
• 1.12 免疫電鏡觀察肝臟連接蛋白分布71-73
• 1.13 Transwell共培養(yǎng)體系研究GJIC73-74
• 1.14 統(tǒng)計學方法74
• 2 結果74-83
• 2.1 鎘對大鼠肝細胞GJIC的影響及紅景天苷的保護作用74-77
• 2.2 鎘與紅景天苷對大鼠肝細胞連接蛋白表達的影響77-78
• 2.3 鎘與紅景天苷對大鼠肝細胞連接蛋白分布的影響78-80
• 2.4 GJIC在鎘致大鼠肝細胞損傷中的作用80-83
• 3 討論83-85
• 參考文獻85-87
• 第三章 細胞縫隙連接通訊調節(jié)鈣離子通路介導的鎘致大鼠肝臟毒性損傷87-104
• 1 材料和方法87-90
• 1.1 實驗動物87
• 1.2 實驗細胞株87-88
• 1.3 主要儀器和試劑88
• 1.4 主要溶液的配制88
• 1.5 動物試驗分組及染毒88
• 1.6 BRL 3A細胞培養(yǎng)88
• 1.7 劃痕染料標記示蹤技術(SL/DT)測定GJIC88
• 1.8 xCELLigence細胞實時分析技術(RTCA)檢測細胞指數(shù)(CI)88
• 1.9 qRT-PCR檢測CaM基因表達88-89
• 1.10 流式細胞術檢測BRL 3A細胞內鈣離子濃度89
• 1.11 MTT法檢測細胞存活率89
• 1.12 統(tǒng)計學方法89-90
• 2 結果90-99
• 2.1 鎘對BRL 3A細胞內鈣離子濃度的影響及紅景天的保護作用90
• 2.2 鎘對肝細胞鈣調蛋白的影響及紅景天的保護作用90-91
• 2.3 鈣離子通路抑制劑對鎘致BRL 3A細胞鈣超載的影響91-95
• 2.4 GJIC與鈣離子通路在鎘致大鼠肝臟毒性損傷中的交互關系95-99
• 3 討論99-101
• 參考文獻101-104
• 第四章 細胞縫隙連接通訊調節(jié)MAPK通路介導的鎘致大鼠肝臟毒性損傷104-119
• 1 材料和方法104-106
• 1.1 實驗動物104-105
• 1.2 實驗細胞株105
• 1.3 主要儀器和試劑105
• 1.4 主要溶液的配制105
• 1.5 動物試驗分組及染毒105
• 1.6 BRL 3A細胞培養(yǎng)105
• 1.7 劃痕染料標記示蹤技術(SL/DT)測定GJIC105
• 1.8 xCELLigence細胞實時分析技術(RTCA)檢測細胞指數(shù)(CI)105
• 1.9 qRT-PCR檢測Cx32基因表達105-106
• 1.10 免疫印跡檢測MAPK通路相關蛋白表達106
• 1.11 Transwell共培養(yǎng)體系研究MAPK通路GJIC的關系106
• 1.12 統(tǒng)計學方法106
• 2 結果106-116
• 2.1 鎘對BRL 3A細胞MAPK通路的影響及紅景天的保護作用106-108
• 2.2 MAPK通路特異性抑制劑對細胞指數(shù)的影響108-110
• 2.3 MAPK通路與GJIC在鎘致大鼠肝臟毒性損傷中的交互關系110-116
• 3 討論116-117
• 參考文獻117-119
• 第五章 細胞縫隙連接通訊在鎘誘導大鼠肝細胞自噬中的作用119-134
• 1 材料和方法119-121
• 1.1 實驗細胞株119-120
• 1.2 主要儀器和試劑120
• 1.3 主要溶液的配制120
• 1.4 BRL 3A細胞培養(yǎng)120
• 1.5 單丹磺酰尸胺(MDC)染色120
• 1.6 劃痕染料標記示蹤技術(SL/DT)測定GJIC120
• 1.7 xCELLigence細胞實時分析技術(RTCA)檢測細胞指數(shù)(CI)120
• 1.8 qRT-PCR檢測自噬相關基因表達120-121
• 1.9 免疫印跡檢測自噬與GJIC相關蛋白表達121
• 1.10 統(tǒng)計學方法121
• 2 結果121-130
• 2.1 鎘致BRL 3A細胞發(fā)生自噬121-124
• 2.2 自噬誘導劑與自噬抑制劑對BRL 3A細胞指數(shù)的影響124-125
• 2.3 細胞縫隙連接通訊對鎘誘導BRL 3A細胞自噬的影響125-128
• 2.4 自噬對鎘抑制BRL 3A細胞縫隙連接通訊的影響128-130
• 3 討論130-131
• 參考文獻131-134
• 全文結論134-135
• 致謝135-136
• 攻讀博士學位期間發(fā)表論文136-137

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