發(fā)布時間：2021-12-18 03:28

　　阿霉素（doxorubicin,Dox）是一種具有廣譜抗腫瘤效應的抗生素,對惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤均有明顯的治療作用,但阿霉素對心臟等正常組織具有較強的毒性。近年來,利用多肽-藥物偶聯(lián)物（Peptide-drug conjugates,PDCs）可以降低化療藥的毒副作用、改善抗癌功效,在抗癌藥研發(fā)領域引起了極大關注。到目前,已經(jīng)利用細胞穿透肽、腫瘤靶向肽、腫瘤微環(huán)境響應性多肽等多種功能肽開發(fā)出多種PDCs用于癌癥治療,通過提高藥物的靶向輸送效率等提升了治療效果。促凋亡肽（KLAK肽）是一種抗腫瘤多肽,可以通過破壞線粒體膜來誘導細胞程序性死亡。在本研究中,我們設計制備了一種基于Dox和KLAK肽的鍵合藥（KLAK-Dox）,并在其中引入酸敏感釋放特性,用于治療宮頸癌。探討了促凋亡肽-阿霉素（KLAK-Dox）鍵合藥的酸響應釋放特性,研究了鍵合藥KLAK-Dox的腫瘤細胞內(nèi)吞的情況及體內(nèi)抗腫瘤效果。本研究利用KLAK肽（KLAKLAK）₂末端半胱氨酸的巰基與馬來酰亞胺功能化的阿霉素（DOXO-EMCH）通過邁克爾加成反應制備鍵合藥KLAK-Dox;利用質譜... 

【文章來源】：北華大學吉林省

【文章頁數(shù)】：55 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

實驗主要技術路線圖

第2章正文19子式為C75H143N21O16S；DOXO-EMCH（INNO-206）由MedChemExpress（MCE）公司合成，分子式為C37H42N4O13。鍵合藥KLAK-Dox合成路線如圖2.1所示，通過DOXO-EMCH上的功能性官能團馬來酰亞胺和促凋亡肽上的半胱氨酸的巰基進行反應。圖2.1鍵合藥KLAK-Dox合成路線2.3.2鍵合藥KLAK-Dox的高效液相色譜分析通過反向高效液相色譜法對鍵合藥KLAK-Dox進行純化，如圖2.2所示，阿霉素在11.187時出峰，如圖2.3所示，KLAK肽在9.571時出峰，如圖2.4所示，鍵合藥KLAK-Dox在16.032時出峰，HPLC結果表明我們制備的鍵合藥KLAK-Dox具有較高的純度，主要峰占整個色譜峰面積的95.5%。圖2.2Dox的高效液相色譜圖

第2章正文19子式為C75H143N21O16S；DOXO-EMCH（INNO-206）由MedChemExpress（MCE）公司合成，分子式為C37H42N4O13。鍵合藥KLAK-Dox合成路線如圖2.1所示，通過DOXO-EMCH上的功能性官能團馬來酰亞胺和促凋亡肽上的半胱氨酸的巰基進行反應。圖2.1鍵合藥KLAK-Dox合成路線2.3.2鍵合藥KLAK-Dox的高效液相色譜分析通過反向高效液相色譜法對鍵合藥KLAK-Dox進行純化，如圖2.2所示，阿霉素在11.187時出峰，如圖2.3所示，KLAK肽在9.571時出峰，如圖2.4所示，鍵合藥KLAK-Dox在16.032時出峰，HPLC結果表明我們制備的鍵合藥KLAK-Dox具有較高的純度，主要峰占整個色譜峰面積的95.5%。圖2.2Dox的高效液相色譜圖

【參考文獻】：
期刊論文
[1]鉑類抗癌藥物作用靶點及耐藥機制的研究進展[J]. 李海燕.  天津藥學. 2018(05)
[2]抗腫瘤抗生素藥物制劑的研究進展[J]. 劉薇,陳麗青,辛欣,黃偉,高鐘鎬.  藥學學報. 2018(06)
[3]抗腫瘤抗生素的作用機制研究進展[J]. 鄧衛(wèi)寧,趙力揮,王璐.  現(xiàn)代藥物與臨床. 2018(02)
[4]三苯氧胺輔助治療進展期胃癌的臨床研究[J]. 浦澗,農(nóng)樂根.  實用醫(yī)學雜志. 1999(05)



本文編號：3541537