本文關(guān)鍵詞：含硒化合物拮抗糖尿病引起腫瘤耐藥的機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：越來越多文獻(xiàn)報道,2型糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)病率都在上升,其中很多惡性腫瘤患者同時患有2型糖尿病,據(jù)統(tǒng)計,肝癌患者中有47%患有糖尿病,而乳腺癌患者中這一比例為16%。大量流行病分析發(fā)現(xiàn),2型糖尿病會增加肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病率,因此被認(rèn)為與惡性腫瘤高度相關(guān)。而最新的回顧性分析發(fā)現(xiàn),與無糖尿病患者相比,腫瘤伴糖尿病患者的化療效果變差,導(dǎo)致復(fù)發(fā)率和死亡率明顯升高。雖然糖尿病與腫瘤的關(guān)系已在臨床中得到關(guān)注,但糖尿病引起腫瘤耐藥、影響腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率的原因及其機(jī)制仍知之甚少,更缺乏有效的干預(yù)手段來降低腫瘤伴糖尿病患者的疾病復(fù)發(fā)率和提高其生存率。因此,鑒于肝癌和乳腺癌伴糖尿病的高發(fā)病率和死亡率以及對血糖變化的敏感性引起的腫瘤耐藥,以糖尿病的病理特征高糖或高胰島素對肝癌、乳腺癌細(xì)胞化療敏感性的影響為模型,研究糖尿病對肝癌和乳腺癌化療的影響以及作用機(jī)制,并探究本課題組設(shè)計合成的一系列含硒化合物包括有機(jī)硒和納米硒是否能協(xié)同增敏一線藥物的化療效果,從而有效提高肝癌和乳腺癌伴糖尿病患者的治愈率。本研究利用增殖實(shí)驗(yàn)、劃痕實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)來評價高糖、高胰島素體外促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的能力;用MTT法測定在不同葡萄糖、胰島素濃度條件下不同取代基的苯并硒二唑衍生物和/或阿霉素、納米硒對目標(biāo)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力的影響;探究苯并硒二唑衍生物、納米硒在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中細(xì)胞信號之間的竄擾和放大;重點(diǎn)利用Western blotting技術(shù)探討在高糖條件下,苯并硒二唑衍生物增敏一線抗腫瘤藥物化療效果的潛在機(jī)制;利用共聚焦顯微鏡檢測所合成的靶向納米硒與自噬發(fā)生的關(guān)系;為拓寬抗腫瘤含硒化合物的設(shè)計思路以及進(jìn)一步開發(fā)靶點(diǎn)清楚、作用機(jī)制明確的新型低毒治療糖尿病伴肝癌、乳腺癌化療藥物或先導(dǎo)物提供科學(xué)依據(jù)。主要研究結(jié)果如下:1.第二章對聯(lián)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物能否逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的肝癌HepG2細(xì)胞對阿霉素的耐藥及其機(jī)制進(jìn)行研究。本研究發(fā)現(xiàn),高糖會刺激HepG2細(xì)胞的增殖,并降低HepG2細(xì)胞對阿霉素的敏感性。而聯(lián)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物2a促進(jìn)Hep G2細(xì)胞對阿霉素的吸收,引起更多ROS累積、DNA損傷和線粒體斷裂從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這可以拮抗高糖引起的腫瘤細(xì)胞耐藥。對增敏機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),2a會以AMPK和p53為靶點(diǎn),激活A(yù)MPK信號通路。2.第三章對聯(lián)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物2c能否逆轉(zhuǎn)高糖引起乳腺癌MCF-7細(xì)胞對阿霉素的耐藥和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究。本研究發(fā)現(xiàn),高血糖會刺激mcf-7細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,并降低mcf-7細(xì)胞對阿霉素的化療敏感性,而聯(lián)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物2c可增加細(xì)胞對阿霉素的攝取,最終導(dǎo)致活性氧累積更多,線粒體斷裂從而可在高糖條件下增敏阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。采用westernblotting法對增敏機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),所選用系列的聯(lián)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物都能激活ampk,我們對所選用的2c在高糖情況下增敏阿霉素的機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)其會以ampk和p53為靶點(diǎn),激活ampk和p53信號通路,激活相關(guān)激酶(p53、akt、erk、和bcl-2家族蛋白等)、ampk通路(ampk、p-ampk、mtorc1、p-mtorc1、p70s6k1、p-p70s6k1、4e-bp1、p-4e-bp1),從而評價2c在高糖情況下能否提高阿霉素對肝癌的化療效果及相關(guān)機(jī)制研究。3.第四章對所合成的靶向納米硒能否通過逆轉(zhuǎn)高胰島素降低的肝癌細(xì)胞自噬效果,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究。前期文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn),高胰島素會抑制腫瘤自噬的發(fā)生,我們猜想這是否與腫瘤產(chǎn)生耐藥相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),高胰島素會促進(jìn)hepg2細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,降低阿霉素對肝癌細(xì)胞的化療效果,并且研究還發(fā)現(xiàn),高胰島素會降低肝癌細(xì)胞的自噬水平。因此,我們采用mtt法檢測發(fā)現(xiàn)所合成的靶向納米硒upa-cs-senps、acpp-cs-senps和upa/acpp-cs-senps相較于cs-senps而言,能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn),它們是通過促進(jìn)hepg2細(xì)胞發(fā)生凋亡而殺死腫瘤細(xì)胞,并且接上雙靶向upa和acpp后的senps-cs對細(xì)胞選擇性更高,化療效果更好。下一步實(shí)驗(yàn)以upa/acpp-cs-senps為代表,通過mdc實(shí)驗(yàn)方法和mrfp-gfp-lc3雙熒光探針實(shí)驗(yàn)法研究發(fā)現(xiàn)高胰島素會降低hepg2細(xì)胞的自噬水平,而upa/acpp-cs-senps能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生。這都提示靶向納米硒能選擇性地殺死hepg2細(xì)胞,通過抑制細(xì)胞的遷移侵襲和增殖,并且還有可能通過提高細(xì)胞自噬水平而促使細(xì)胞發(fā)生凋亡,以抵抗高胰島素引起腫瘤細(xì)胞的耐藥�？偟膩碚f,本文驗(yàn)證了糖尿病的兩個病理特征高糖和高胰島素會降低腫瘤的化療效果,綜合運(yùn)用多種生物學(xué)方法對7種聯(lián)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物增敏高糖降低阿霉素的化療效果的機(jī)制進(jìn)行研究,結(jié)果提示了聯(lián)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物在逆轉(zhuǎn)高糖引起的腫瘤耐藥中的巨大潛在應(yīng)用價值。并且還對納米硒粒子進(jìn)行修飾,接上靶向提高其選擇性,發(fā)現(xiàn)靶向修飾的納米硒能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬,并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,可以逆轉(zhuǎn)高胰島素引起的細(xì)胞自噬降低,并初步探討了自噬與凋亡的關(guān)系。該研究拓寬了抗腫瘤含硒化合物包括有機(jī)硒和納米硒的設(shè)計思路,本研究結(jié)果將為進(jìn)一步開發(fā)靶點(diǎn)清楚、作用機(jī)制明確的新型低毒抗腫瘤伴糖尿病先導(dǎo)物或藥物提供科學(xué)依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：凋亡 自噬 腫瘤 高糖 高胰島素 有機(jī)硒 納米硒
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R587.1;R73-3
【目錄】：

• 摘要3-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 緒論11-21
• 1.1 腫瘤與糖尿病11
• 1.2 糖尿病引起腫瘤耐藥及相關(guān)機(jī)理11-13
• 1.3 細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬和腫瘤治療13-15
• 1.4 臨床癌癥治療藥物的機(jī)制和局限性15-16
• 1.5 尋找藥物逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的腫瘤耐藥16-17
• 1.6 含硒化合物的抗腫瘤活性及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路17-18
• 1.7 在納米硒體系設(shè)計中的uPA和ACCP靶向18-20
• 1.8 本論文主要創(chuàng)新點(diǎn)20-21
• 第二章 硒二唑衍生物 2a拮抗高糖引起的肝癌細(xì)胞耐藥的機(jī)制研究21-42
• 2.1 引言21-22
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分22-26
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果26-38
• 2.4 小結(jié)38-39
• 2.5 討論39-42
• 第三章 硒二唑衍生物 2c拮抗高糖引起乳腺癌細(xì)胞耐藥的機(jī)制研究42-61
• 3.1 引言42-43
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分43-45
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果45-59
• 3.4 小結(jié)59
• 3.5 討論59-61
• 第四章 納米硒誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬和凋亡而拮抗高胰島素引起耐藥的機(jī)制研究61-87
• 4.1 引言61-62
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分62-66
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果66-84
• 4.4 小結(jié)84-85
• 4.5 討論85-87
• 第五章 結(jié)論與展望87-90
• 5.1 結(jié)論87-88
• 5.2 展望88-90
• 參考文獻(xiàn)90-95
• 碩士期間發(fā)表的論文95-96
• 致謝96

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