背景胃癌（Gastric cancer,GC）是全球最常見的腫瘤之一。中國是胃癌高發(fā)病率、高死亡率的地區(qū)。早期發(fā)現(xiàn),及時(shí)治療可以顯著改善包括胃癌在內(nèi)多種腫瘤患者的生存狀況,但是因癥狀隱匿、篩查力度難度的問題,以及胃癌進(jìn)展較快、侵襲能力強(qiáng)等,使得胃癌轉(zhuǎn)移發(fā)生率居高不下,且預(yù)后較差。大部分胃癌被診斷時(shí)已屬晚期,腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌常見的轉(zhuǎn)移類型。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的情況一直是胃癌治療效果的瓶頸,我們尚缺乏這方面的研究。因此,迫切需要研究胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制及特點(diǎn),為胃癌的診斷治療及預(yù)后提出新的靶點(diǎn)和有依據(jù)的干預(yù)措施。目的克服氧化應(yīng)激與抵抗失巢凋亡對(duì)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要,為明確胃癌抵抗失巢凋亡和抗氧化代謝方面的認(rèn)識(shí)和尋找相關(guān)的治療靶點(diǎn),本課題的主要目的在于:1、探究煙酰胺核苷酸轉(zhuǎn)氫酶（NNT,Nicotinamide nucleotide transhydrogenase）對(duì)于胃癌NADPH穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和失巢凋亡抵抗的影響。2、揭示脂肪細(xì)胞/胃癌細(xì)胞微環(huán)境下,癌胞代謝重塑通過甘油二酯�；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2,Diacylglycerol acyltransferase 2）蓄積脂滴抵抗失巢凋亡實(shí)現(xiàn)... 

【文章來源】：廣州醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：85 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

腫瘤細(xì)胞FAO生成NADPH參與腫瘤代謝應(yīng)激（3）FAO衍生的NADPH有助于抗氧化

廣州醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文72插圖2腫瘤從原發(fā)灶經(jīng)歷浸潤侵襲、血管（淋巴管）、實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移示意圖（以肺為例）在循環(huán)中發(fā)生的細(xì)胞死亡被稱為失巢凋亡（Anoikis），被定義為一種特殊形式的細(xì)胞凋亡，由細(xì)胞外基質(zhì)的粘附力喪失所觸發(fā)[29,30]。正常情況下，未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞容易發(fā)生失巢凋亡，而惡性腫瘤細(xì)胞通常具有抵抗失巢凋亡的能力[31,32]。胃腸道腫瘤的網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移本身也是典型的經(jīng)歷失巢凋亡抵抗的過程，而胃腸道腫瘤細(xì)胞如何在循環(huán)系統(tǒng)中生存還沒有完全的研究。源自于胃腸道和卵巢的惡性腫瘤通常表現(xiàn)出強(qiáng)烈的腹腔網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移傾向。腹膜如腸系膜、網(wǎng)膜是一類富含脂肪細(xì)胞的結(jié)締組織[33]。脂肪組織是能量?jī)?chǔ)存以及轉(zhuǎn)化的重要載體，具有存儲(chǔ)和釋放能量并同時(shí)具備其它多種復(fù)雜功能的內(nèi)分泌器官。跟據(jù)英國StephenPaget教授在1889年率先提出：轉(zhuǎn)移需要腫瘤細(xì)胞傳播即“種子”，和受納器官理想的環(huán)境即“肥沃的土壤”這一理論[34]，提示惡性腫瘤在腹膜的擴(kuò)散是由侵襲的癌細(xì)胞和腹膜組織細(xì)胞之間相互作用的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移嚴(yán)重依賴于它們與腫瘤基質(zhì)中鄰近的非惡性細(xì)胞的相互作用。這些細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和周細(xì)胞[23]。腫瘤基質(zhì)對(duì)癌細(xì)胞存活的功能已經(jīng)被廣泛的研究。研究的主要焦點(diǎn)是在腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，它們都是公認(rèn)的促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞類型[35,36]。腫瘤周圍的脂肪細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤基質(zhì)的另一個(gè)主要成分。此外，腫瘤微環(huán)境中的脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，通過分泌信號(hào)分子（如脂肪因子、促炎癥細(xì)胞因子、促血管生成因子）以及細(xì)胞外基質(zhì)成分積極促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[37-39]。因此，脂肪組織作為癌癥進(jìn)展和復(fù)發(fā)的重要組成部分越來越受到重視[40]。（2）脂肪組織與腫瘤的對(duì)話越來越多的臨床和臨?

上赴?畝撈?性質(zhì)，可能會(huì)增加肥胖患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)[45-47]。此外，體重指數(shù)（BMI）是結(jié)直腸癌患者預(yù)后生存的重要指標(biāo)[48]，肥胖患者在放療或化療后的預(yù)后較差和癌癥復(fù)發(fā)率較高的情況比消瘦患者更為常見[49,50]。然而，這些關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制仍然不清楚。一種癌細(xì)胞將脂肪細(xì)胞重新編程成癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞（Cancerassociatedadipocytes，CAAs）以支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的模型正在出現(xiàn)[51]。在重編程后，CAAs通過釋放炎癥、纖維化和血管生成因子，以及促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的各種脂質(zhì)和其他代謝物，提供了一個(gè)允許腫瘤生長的微環(huán)境。（插圖3）插圖3肥胖、脂肪細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展脂肪組織是一種異質(zhì)性細(xì)胞群，主要由脂肪細(xì)胞組成，但也含有多種基質(zhì)細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞。脂肪組織中脂肪細(xì)胞和基質(zhì)血管細(xì)胞都有助于腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展[52]。在乳腺癌、卵巢癌等腫瘤中，腫瘤細(xì)胞向脂肪組織侵襲轉(zhuǎn)移，并通過利用外源性脂肪酸促進(jìn)腫瘤自身的快速生長[53]。有研究表明，脂肪酸首先需要經(jīng)過脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入胃癌細(xì)胞，包含CD36、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATPn）、脂肪酸結(jié)合蛋白（FABPn）在內(nèi)的分子執(zhí)行腫瘤攝入脂肪酸過程。在卵巢癌中，F(xiàn)ABP4及CD36通過促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)卵巢癌腹膜生長[37,53]。腹腔脂肪細(xì)胞也能促進(jìn)結(jié)腸癌自噬從而加速腫瘤生長[54]。這些研究都表明腹膜脂肪細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，反映了脂肪細(xì)胞在腫瘤維持和發(fā)展中的作用。在許多癌癥中，脂肪浸潤的程度反映了腫瘤的侵襲性，而廣泛的浸潤表明預(yù)后


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