乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥,在治療過(guò)程中往往伴隨著嚴(yán)重的毒副作用,因此尋找一種高效無(wú)毒的抗乳腺癌藥物刻不容緩。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),谷糠中存在著豐富的多酚類物質(zhì),尤其是谷糠結(jié)合態(tài)多酚（Bound polyphenol of inner shell,BPIS）具有較強(qiáng)的抗炎、抗氧化能力和廣譜的抗癌效應(yīng)。但目前對(duì)于BPIS抑制乳腺癌的研究較少,其作用機(jī)制尚不明確。因此,為了闡明BPIS抑制乳腺癌的作用機(jī)制,我們將從以下方面進(jìn)行探究:1.通過(guò)細(xì)胞克隆、PI染色和臺(tái)盼藍(lán)染色實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)BPIS處理后,乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231的活性被顯著抑制,而正常乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A卻對(duì)BPIS不敏感,處理前后沒(méi)有發(fā)生顯著變化,說(shuō)明BPIS能夠特異性殺傷乳腺癌細(xì)胞。進(jìn)一步運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行預(yù)測(cè),結(jié)果顯示自噬在BPIS特異性殺傷乳腺癌細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。2.運(yùn)用Western blot、mCherry-LC3B質(zhì)粒轉(zhuǎn)染和透射電鏡實(shí)驗(yàn),對(duì)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)的自噬水平進(jìn)行檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)BPIS處理后,自噬水平顯著升高。而用自噬抑制劑三甲基腺嘌呤... 

【文章來(lái)源】：山西大學(xué)山西省

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

多酚類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)[15]

谷糠結(jié)合態(tài)多酚誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞自噬性死亡的分子機(jī)制研究6圖1.3脂質(zhì)促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生[8]Figure1.3Lipidspromotedtheoccurrenceofbreastcancer3.3過(guò)多的脂質(zhì)積累導(dǎo)致“脂噬”的發(fā)生自噬是細(xì)胞內(nèi)一種重要的“廢物回收再利用”機(jī)制，能夠清除多余的蛋白質(zhì)和破損的細(xì)胞器，并將其降解為氨基酸、脂質(zhì)和糖類等以便于重新合成新的生物大分子。腫瘤細(xì)胞的自噬水平往往高于正常細(xì)胞，以應(yīng)對(duì)腫瘤缺氧缺糖以及酸性的惡劣微環(huán)境。Singh等人在2009年研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞處于脂質(zhì)脅迫狀態(tài)下，自噬囊泡會(huì)包裹脂滴，將其送至溶酶體中進(jìn)行降解，并將這一過(guò)程稱為“脂噬”[42]。Bharat等先誘導(dǎo)細(xì)胞中脂質(zhì)的積累，再用Bodipy493/503熒光染料對(duì)細(xì)胞中的中性脂質(zhì)進(jìn)行染色，通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)脂滴被自噬囊泡所包裹，且脂質(zhì)和自噬的標(biāo)記物存在著熒光共定位，從而進(jìn)一步證實(shí)了“脂噬”的存在[43]。乳腺癌細(xì)胞中儲(chǔ)存了大量的脂質(zhì)，這些脂質(zhì)不僅有助于腫瘤細(xì)胞在快速增殖過(guò)程中合成生物膜，也能通過(guò)氧化分解為腫瘤細(xì)胞活動(dòng)供能，其合成和分解處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)乳腺癌細(xì)胞受到外界刺激，會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)信號(hào)通路的活化從而引起脂質(zhì)的過(guò)度積累，過(guò)量的脂質(zhì)會(huì)導(dǎo)致“脂質(zhì)自噬”的進(jìn)一步增強(qiáng)，從而對(duì)細(xì)胞中正常的細(xì)胞器和膜結(jié)構(gòu)造成不可逆的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞“自噬性死亡”[44,45]。因此，可以通

第一章文獻(xiàn)綜述7過(guò)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)度蓄積，誘導(dǎo)細(xì)胞“自噬性死亡”來(lái)發(fā)揮特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。圖1.4脂質(zhì)的過(guò)度積累導(dǎo)致“脂噬”的發(fā)生[46]Figure1.4Excessiveaccumulationoflipidsledtolipophagy.4谷糠多酚對(duì)乳腺癌的抑制作用研究表明，谷糠多酚能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。Hui等研究發(fā)現(xiàn)，飲食中增加全谷物和谷糠的攝入，能夠通過(guò)調(diào)控糖脂代謝有效降低癌癥的發(fā)病率[47]。流行病學(xué)研究表明，乳腺癌在歐洲和北美地區(qū)的發(fā)病率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于亞洲國(guó)家，其中最重要的原因之一可能是亞洲國(guó)家的飲食中含有大量谷物；而且在富含谷物多酚飲食的地中海地區(qū)，乳腺癌的患病率降低的更為明顯[48,49]。AvtanskiD等人發(fā)現(xiàn)谷物多酚對(duì)乳腺癌的抑制作用通常是多效性的，它可以通過(guò)多條信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的關(guān)鍵過(guò)程，如增殖、凋亡和遷移，且谷物多酚對(duì)未轉(zhuǎn)化的正常細(xì)胞表現(xiàn)出較低的毒性，對(duì)乳腺癌的增殖和分化具有選擇性抑制作用[50]。以上研究都表明，谷糠多酚在乳腺癌相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)中具有極大潛力，對(duì)其具體作用機(jī)制的研究將極大的推動(dòng)谷糠多酚在乳腺癌藥物中的應(yīng)用。


本文編號(hào)：2968202