目的:抑郁障礙危害極大,目前臨床上對(duì)抑郁障礙的評(píng)估主要依賴于癥狀學(xué),盡管有更新的臨床指南,但大部分為試錯(cuò)性治療。識(shí)別可以預(yù)測(cè)療效的高敏感高特異性生物標(biāo)志物,可以減少癥狀延誤和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。目前已有研究發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)表達(dá)與抗抑郁藥療效相關(guān),但是有關(guān)CRP基因多態(tài)性與抗抑郁藥療效研究較少。本研究選取影響CRP表達(dá)的CRP基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)進(jìn)行對(duì)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)抗抑郁療效的預(yù)測(cè)及驗(yàn)證研究,探討CRP基因是否可作為SSRIs抗抑郁療效相關(guān)生物標(biāo)志物。方法:本研究分為兩個(gè)部分,第一部分招募113例首發(fā)抑郁障礙患者探討CRP基因預(yù)測(cè)抗抑郁藥物療效,第二部分招募108例首發(fā)抑郁障礙患者進(jìn)行前期研究的驗(yàn)證。均收集一般人口學(xué)資料及外周血樣本,選擇SSRIs藥物進(jìn)行抗抑郁治療。運(yùn)用Haploview軟件用于篩選與CRP表達(dá)相關(guān)的基因位點(diǎn)�？崭�?fàn)顟B(tài)下取肘靜脈全血,進(jìn)行外周血DNA測(cè)序分析。追蹤隨訪6周,于0、2、4、6周采用漢密爾頓17項(xiàng)量表(The 17-item Hamilton Rating Scale for Depression,HAMD17)評(píng)估臨床癥狀。主要療效指標(biāo)為HAMD17臨床癥狀量表評(píng)分及減分率。CRP SNPs與抗抑郁藥療效間的關(guān)聯(lián)分析采用二元logistic回歸分析,CRP SNPs追蹤隨訪期間HAMD17分值的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析,均用SPSS24.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,剔除基因型頻率0.01的樣本,顯著性水平設(shè)為0.05(2-尾)。結(jié)果:第一部分:1.1 CRP SNPs一般人口學(xué)資料分析對(duì)CRP基因的4個(gè)位點(diǎn)即rs1130864,rs1205,rs1800947和rs2794521,進(jìn)行各基因型間性別、年齡、文化程度、婚姻狀況和基線HAMD17總分的差異比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs1800947各基因型在年齡間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020),其余一般資料無(wú)差異(P0.05)。余位點(diǎn)各基因型在一般人口學(xué)資料間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。1.2 CRP SNPs療效分析1.2.1單位點(diǎn)療效分析:進(jìn)行CRP基因多態(tài)性與SSRIs抗抑郁療效的logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRP rs1205,rs2794521基因多態(tài)性與抗抑郁藥療效有關(guān)。在rs1205的有效與無(wú)效和緩解與未緩解模型中,CC基因型的有效率和緩解率均高于TT基因型(P_(有無(wú)效)=0.023,P_(有無(wú)緩解)=0.012)。同樣,在rs2794521的有效與無(wú)效和緩解與未緩解模型中,CT+CC基因型的有效率和緩解率均高于TT基因型(P_(有無(wú)效)=0.016,P有_(無(wú)緩解)=0.023)。未發(fā)現(xiàn)余CRP基因位點(diǎn)與抗抑郁藥療效相關(guān)(P0.05)。1.2.2多位點(diǎn)療效分析:未發(fā)現(xiàn)CRP rs1130864-rs1205-rs1800947-rs2794521與抗抑郁藥療效相關(guān)(P0.05)。1.3 CRP SNPs隨訪期間HAMD17分值的分析由重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果可知,CRP rs1205在HAMD17分值上存在時(shí)點(diǎn)與基因型的交互作用(P=0.034),提示隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),rs1205各基因型在HAMD17總分上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未發(fā)現(xiàn)余位點(diǎn)在HAMD17總分上存在時(shí)點(diǎn)與基因型的交互作用(P0.05)。第二部分2.1 CRP rs1205、rs2794521一般人口學(xué)資料分析CRP rs1205和rs2794521各基因型在性別、年齡、文化程度、婚姻狀況和基線HAMD17總分上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.2 CRP rs1205、rs2794521療效分析對(duì)于CRP rs1205,在有無(wú)效和有無(wú)緩解模型中均未發(fā)現(xiàn)與抗抑郁藥療效有關(guān)(P0.05)。對(duì)于CRP rs2794521,在緩解與未緩解模型中未發(fā)現(xiàn)與抗抑郁藥療效有關(guān)(P0.05),但在有效與無(wú)效模型中發(fā)現(xiàn)與抗抑郁藥療效相關(guān)(P=0.011),TT基因型攜帶者的有效率是CT+CC基因型攜帶者的0.069倍。2.3有效基因型治療前后HAMD17分值分析將CRP rs2794521罕見基因攜帶者SSRIs抗抑郁治療前后的HAMD17分值進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)遲緩癥狀抗抑郁治療后改善不明顯(P=0.050),余HAMD17各個(gè)條目、因子分值抗抑郁治療后均顯著降低(P0.05)。2.4 CRP rs1205隨訪期間HAMD17分值的分析由重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果可知,CRP rs1205在HAMD17分值上不存在時(shí)點(diǎn)與基因型的交互作用(P0.05)。結(jié)論:1 CRP rs2794521可能是預(yù)測(cè)漢族抑郁障礙患者SSRIs抗抑郁療效的炎性候選基因位點(diǎn)。2 CRP rs2794521罕見基因攜帶者經(jīng)SSRIs抗抑郁治療后除遲緩癥狀外余癥狀均改善。
【學(xué)位單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2020
【中圖分類】：R749.4
【文章目錄】：
中文摘要
英文摘要
常用縮寫詞中英文對(duì)照表
前言
1 對(duì)象與方法
    1.1 對(duì)象與材料
    1.2 方法
2 結(jié)果
    2.1 第一部分
        2.1.1 CRP SNPs一般人口學(xué)資料分析
        2.1.2 CRP SNPs療效分析
        2.1.3 CRP SNPs隨訪期間HAMD17 分值分析
    2.2 第二部分
        2.2.1 CRP rs1205、rs2794521 一般人口學(xué)資料分析
        2.2.2 CRP rs1205、rs2794521 療效分析
        2.2.3 有效基因型治療前后HAMD17 分值分析
        2.2.4 CRP rs1205 隨訪期間HAMD17 分值分析
3 討論
    3.1 CRP基因多態(tài)性與抗抑郁藥療效的研究
    3.2 CRP基因多態(tài)性與殘留抑郁癥狀的研究
    3.3 關(guān)于SSRIs藥物選擇
    3.4 不足與展望
4 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷

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