【摘要】：血腦屏障(Blood brain barrier,BBB)是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血液與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血液和腦脊液之間的屏障,這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織,以防止有害物質(zhì)進(jìn)入腦部對(duì)腦組織產(chǎn)生損傷。但血腦屏障同時(shí)也阻擋了很多藥物進(jìn)入腦部,不利于藥物的療效發(fā)揮。在鼻腔給藥方面,原位凝膠作為一種新型的給藥系統(tǒng)有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì),故將對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用的芍藥苷作為模式藥物研究其制備工藝,探討芍藥苷鼻用原位凝膠是否具有緩釋性以及給藥后能否繞過血腦屏障,為芍藥苷和原位凝膠的進(jìn)一步開發(fā)利用提供借鑒。主要研究?jī)?nèi)容有以下幾個(gè)方面。1、芍藥苷的理化性質(zhì)研究中藥提取物的理化性質(zhì)對(duì)于其透黏膜性能有很大影響,藥物的平衡溶解度和油水分配系數(shù)是影響其透黏膜吸收的兩個(gè)重要指標(biāo)。本文從芍藥苷的平衡溶解度和油水分配系數(shù)兩個(gè)方面來表征芍藥苷鼻用原位凝膠中芍藥苷的透黏膜性能。通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定芍藥苷在不同溶劑中的平衡溶解度和不同PBS緩沖體系中的油水分配系數(shù),結(jié)果顯示芍藥苷為水溶性藥物,不易透過黏膜被人體吸收,需在制備凝膠時(shí)加入合適的吸收促進(jìn)劑,以提高芍藥苷的黏膜吸收。2、基于大鼠鼻腔灌流法篩選芍藥苷經(jīng)鼻給藥制劑的吸收促進(jìn)劑該實(shí)驗(yàn)采用改良的大鼠鼻腔灌流模型,篩選了芍藥苷經(jīng)鼻給藥制劑的吸收促進(jìn)劑的種類和用量。采用了校正體積的方法計(jì)算灌流液中的剩余藥量,避免灌流液的體積受到鼻腔的分泌和吸收的影響,各時(shí)間點(diǎn)剩余藥量的百分率取對(duì)數(shù)后與對(duì)應(yīng)時(shí)間進(jìn)行回歸,回歸直線的斜率即為吸收速度常數(shù)。結(jié)果顯示質(zhì)量濃度為20g·L-1時(shí)的水溶性氮酮對(duì)芍藥苷有最好的促滲效果。3、芍藥苷鼻用原位凝膠處方的篩選與制備本文通過單因素實(shí)驗(yàn)考察了泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000三者的用量對(duì)原位凝膠的膠凝溫度的影響,從而確定了正交實(shí)驗(yàn)的因素與水平。通過正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了原位凝膠基質(zhì)的組成,同時(shí)考慮到經(jīng)鼻給藥制劑的pH值對(duì)鼻腔的刺激性,選出了合適的pH值調(diào)節(jié)劑。最終確定了芍藥苷鼻用原位凝膠的制劑處方與工藝并建立了凝膠中芍藥苷含量的測(cè)量方法。4、芍藥苷鼻用原位凝膠體外釋藥行為研究按照最優(yōu)工藝制備的芍藥苷鼻用原位凝膠的釋藥行為將會(huì)影響芍藥苷在鼻腔內(nèi)的吸收情況,故需要選擇合適的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行該凝膠在體外的釋放規(guī)律研究。本試驗(yàn)采用擴(kuò)散池法模擬藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的情況,采用無膜溶出法模擬凝膠在鼻黏液中被溶蝕的過程。通過兩者之間的比較從而得出芍藥苷鼻用原位凝膠的體外釋放規(guī)律。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,芍藥苷鼻用原位凝膠中大部分的芍藥苷是以溶蝕的方式釋放到鼻腔里,少量的芍藥苷則是通過擴(kuò)散的方式釋放出去。5、芍藥苷鼻用原位凝膠在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及腦組織分布研究本實(shí)驗(yàn)采用大鼠經(jīng)鼻給藥和尾靜脈注射給藥兩種方法,比較了給藥后芍藥苷在大鼠體內(nèi)的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。雖然芍藥苷鼻用原位凝膠給藥與靜脈注射相比,藥物的生物利用度只有注射給藥的63.4%,但平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)了將近1倍,通過鼻腔給藥的作用時(shí)間顯著長(zhǎng)于靜脈注射,這說明芍藥苷鼻用原位凝膠有一定的緩釋效果。同時(shí)芍藥苷鼻用原位凝膠的腦靶向性指數(shù)BII為1.49,說明通過鼻腔給藥的芍藥苷能繞過血腦屏障,比靜脈注射更易進(jìn)入腦部。6、芍藥苷鼻用原位凝膠鼻黏膜纖毛毒性的評(píng)價(jià)為了考察芍藥苷鼻用原位凝膠的鼻黏膜纖毛毒性,本實(shí)驗(yàn)擬采用離體法與在體法相結(jié)合的考察方法,通過研究凝膠對(duì)蟾蜍上顎黏膜纖毛的影響,從而判斷其是否具有黏膜纖毛毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示芍藥苷鼻用原位凝膠在給藥后一段時(shí)間會(huì)使黏膜纖毛停止擺動(dòng)。但經(jīng)過生理鹽水沖洗干凈后,上顎黏膜上的纖毛可重新開始擺動(dòng)并持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間,這說明該凝膠的黏膜纖毛毒性是可逆的,所以認(rèn)為該制劑不會(huì)造成鼻黏膜纖毛不可逆的損傷。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R283.6;R285.5

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本文編號(hào)：2466534