【摘要】：目的1.藥物濃度監(jiān)測(cè)下摸索硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)治療克羅恩病(Crohn’s disease)的合適劑量;2.探討紅細(xì)胞內(nèi)AZA代謝產(chǎn)物6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotide,6-TGN)濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下的AZA劑量調(diào)整在提高CD臨床緩解率,降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用;3.分析巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)編碼基因TPMT基因型檢測(cè)在AZA劑量調(diào)整中的價(jià)值。方法前瞻性觀察性研究。收集自2013年6月至2014年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科確診的活動(dòng)期CD、符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)并維持緩解患者85例,隨訪至少12個(gè)月至2015年4月,剔除資料不全14例,失訪2例,最終69例納入研究。1.詳細(xì)記錄其人口學(xué)資料、吸煙史、確診年齡、病程、家族史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡表現(xiàn)、影像學(xué)資料及詳細(xì)藥物治療方案等,AZA治療前均予以TPMT基因型檢測(cè),AZA劑量依據(jù)6-TGN濃度及白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行調(diào)整。2.接受AZA治療的患者第一月每周隨訪1次,一月后每月隨訪一次至半年,半年后每3月隨訪一次,將2015年4月、不能耐受停藥或失應(yīng)答轉(zhuǎn)換治療以及患者死亡作為隨訪終點(diǎn),口服AZA半年內(nèi)每月檢測(cè)6-TGN濃度,以后每次隨訪時(shí)檢測(cè),若發(fā)生不良反應(yīng)則隨時(shí)檢測(cè)。3.分析統(tǒng)計(jì)AZA整體療效、安全性及維持劑量,統(tǒng)計(jì)TPMT基因型突變情況,比較有無(wú)獲得臨床緩解者及有無(wú)白細(xì)胞下降者紅細(xì)胞內(nèi)6-TGN濃度差異,比較不同濃度區(qū)間患者臨床緩解、復(fù)發(fā)及白細(xì)胞下降率差異。結(jié)果1.本研究納入統(tǒng)計(jì)分析的69例患者中86.96%患者獲得完全臨床緩解,13.04%患者為臨床有效,至研究結(jié)束繼續(xù)口服AZA者64例(92.75%),5人停藥,AZA維持緩解平均劑量為1.53±0.48mg/kg,40.58%患者AZA劑量為1.5-2.0mg/kg。2.30.43%患者出現(xiàn)不良反應(yīng),其中18.84%出現(xiàn)白細(xì)胞減少,肝功能異常和嘔吐各占9.52%,出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、脫發(fā)及關(guān)節(jié)疼痛各1例。3.獲得完全臨床緩解者平均6-TGN濃度為302.06±115.85pmol/8×108 RBC,具有臨床應(yīng)答患者6-TGN濃度為264.94±164.53pmol/8×108,(t=0.847,P=0.400);復(fù)發(fā)率為13.33%,其平均6-TGN濃度為197.74±66.54pmol/8×108 RBC,持續(xù)臨床緩解患者平均6-TGN濃度為310.26±122.38 pmol/8×108 RBC,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.541,P=0.013)。4.發(fā)生白細(xì)胞減少者平均6-TGN濃度為469.11±115.53pmol/8×108 RBC,未發(fā)生白細(xì)胞減少患者平均6-TGN濃度為257.31±83.74pmol/8×108 RBC,顯著低于發(fā)生白細(xì)胞減少患者,(t=7.622,P0.001),且6-TGN濃度與白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)性相關(guān)(r=-0.326,P=0.006);5.所有患者中僅一例患者出現(xiàn)TPMT基因型雜合子TPMT*3C突變,突變率為1.4%,隨訪過(guò)程中出現(xiàn)白細(xì)胞減少,其余患者均為TPMT野生型,未發(fā)生突變,預(yù)測(cè)白細(xì)胞下降的特異度為100%,靈敏度為7.69%。結(jié)論1.在6-TGN濃度監(jiān)測(cè)下1.5-2.0mg/kg的AZA臨床緩解率高,可能為合適的維持緩解劑量;2.基于6-TGN濃度的AZA劑量調(diào)整可較好地減少CD疾病復(fù)發(fā)及白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)發(fā)生;3.本組研究中TPMT基因型突變率及預(yù)測(cè)白細(xì)胞減少靈敏度低,不推薦將其作為指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整的常規(guī)檢查項(xiàng)目。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R574.62

【參考文獻(xiàn)】

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1 夏泉;黃燕;汪燕燕;許杜娟;胡乃中;胡靜;梅俏;陳飛虎;;巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性聯(lián)合硫鳥嘌呤核苷酸血藥濃度監(jiān)測(cè)在硫唑嘌呤治療炎癥性腸病治療中的臨床應(yīng)用[J];中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2014年03期

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本文編號(hào)：2297894