【摘要】：細(xì)菌感染嚴(yán)重威脅著人類健康,隨著世界范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和蔓延,這種威脅越發(fā)嚴(yán)重。因此,具有新穎作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)的抗菌藥物應(yīng)加快開發(fā),從而有效地控制多藥耐藥菌的產(chǎn)生和傳播。FtsZ是一類高度保守的參與細(xì)菌細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白,已作為新型抗菌靶點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。苯菲啶是血根堿和白屈菜赤堿結(jié)構(gòu)的一個截斷形式,許多苯菲啶衍生物被合成。這些被合成的苯菲啶衍生物發(fā)揮了較好的抗菌活性,是FtsZ抑制劑。因此,對苯菲啶結(jié)構(gòu)進(jìn)一步簡化和優(yōu)化,則有可能開發(fā)出更為有效的FtsZ抑制劑。通過計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟件(symbol 2.0)對苯菲啶結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化和對接研究,發(fā)現(xiàn)5-甲基菲啶結(jié)構(gòu)中的季銨鹽結(jié)構(gòu)可以結(jié)合到FtsZ的GTP結(jié)合口袋的尾部,而芳環(huán)結(jié)構(gòu)則與Gly46、Gly47和Ala48等氨基酸殘基通過疏水作用相結(jié)合,從而發(fā)揮抑制FtsZ的作用。因此,5-甲基菲啶被選定為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)用于結(jié)構(gòu)修飾,合成了 3個系列共22個5-甲基菲啶衍生物,并以血根堿、姜黃素、環(huán)丙沙星和苯唑西林鈉為陽性對照藥,測定了所有合成化合物的抗菌活性和靶向活性,總結(jié)如下:(1)5-甲基菲啶類衍生物對枯草芽孢桿菌、耐青霉素金黃色葡萄球菌、敏感化膿性鏈球菌、耐藥化膿性鏈球菌均表現(xiàn)出了較好的活性,有些甚至比先導(dǎo)化合物血根堿活性要高。對敏感性金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌抗菌活性均較差。對大腸桿菌和銅綠假單胞菌基本不顯示出抗菌活性。此外,化合物的抗菌活性與靶向活性基本一致。(2)化合物 5A5、5A6、5A8、5B1、5B3、5B6、5C1 和 5C2 對枯草芽孢桿菌的活性最強(qiáng)(MIC = 4 μg/mL),是血根堿、環(huán)丙沙星和苯唑西林鈉的2倍;5A4、5A7、5A11、5B2、5B4、5B7、5C3和5C4對枯草芽孢桿菌的活性較強(qiáng)(MIC =8μg/mL),與血根堿、環(huán)丙沙星和苯唑西林鈉相同。(3)化合物5A5、5A6、5B1、5B6、5C1和5C2對耐青霉素金黃色葡萄球菌的活性與先導(dǎo)化合物血根堿相同(MIC = 4μg/mL);化合物5B3對敏感性金黃色葡萄球菌有較好的抗菌活性(MIC = 8 μg/mL)與血根堿和苯唑西林鈉相同,化合物5B7對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也顯示出一定的抗菌活性(MIC = 16μg/mL);5C1和5C2對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌顯示出抗菌活性(MIC = 32μg/mL)。(4)大部分目標(biāo)化合物對于敏感化膿性鏈球菌和耐藥化膿性鏈球菌的活性相差不多,與先導(dǎo)化合物血根堿相同或有小幅提高。基于上述研究結(jié)果,5-甲基菲啶類衍生物的初步構(gòu)效關(guān)系歸納如下:(1)在5-甲基菲啶的2位引入烷基,抗菌活性和靶向活性普遍增強(qiáng),并且直鏈烷基的活性好于支鏈烷基;引入甲氧基和甲硫基保留抗菌活性和靶向活性;引入含鹵素基團(tuán)則降低抗菌活性和靶向活性均下降。(2)在在5-甲基菲啶的4位引入烷基、三氟甲氧基、甲氧基和甲硫基保留或略微增強(qiáng)抗菌活性和靶向活性;引入三氟甲基則活性下降。(3)2位、4位聯(lián)合修飾的化合物,抗菌活性并沒有進(jìn)一步增強(qiáng),但是靶向活性略有增強(qiáng)。本論文以FtsZ為靶點(diǎn),對血根堿和白屈菜赤堿等天然FtsZ抑制劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化和優(yōu)化,選定5-甲基菲啶作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,設(shè)計、合成了 3個系列的5-甲基菲啶衍生物,測定了它們對9種細(xì)菌的抗菌活性及靶向活性,對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步分析,認(rèn)為5-甲基菲啶衍生物可作為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步優(yōu)化,以便發(fā)現(xiàn)新型FtsZ抑制劑。因此,本論文的研究結(jié)果為新型FtsZ抑制劑的設(shè)計、合成提供了新思路和新方法。
[Abstract]:Bacterial infection is a serious threat to human health. With the emergence and spread of bacterial resistance in the world, the threat is more serious. Therefore, antimicrobial agents with novel mechanisms and targets should be developed quickly to effectively control the production and transmission of multidrug resistant bacteria, which are highly conservatively involved in bacterial cells. The key protein of the Division has been widely concerned as a new type of antibacterial target. Phenanthridine is a truncated form of the structure of root alkali and corioferine, and many phenanthridine derivatives have been synthesized. These synthesized phenanthridine derivatives play a good antibacterial activity and are FtsZ suppressant. Therefore, the structure of phenanthridine is further simplified and superior. It is possible to develop a more effective FtsZ inhibitor. The structure of phenanthridine is simplified and butted through computer aided drug design software (symbol 2). It is found that the quaternary ammonium salt structure in the 5- methyl phenanthridine structure can be combined with the tail of the GTP binding pocket of FtsZ, while the aromatic ring structure is with the amino acids such as Gly46, Gly47 and Ala48. The residues are combined by hydrophobicity to inhibit FtsZ. Therefore, 5- methyl phenanthridine is selected as a pilot structure for structural modification, and 3 series of 22 5- methyl phenanthridine derivatives are synthesized, and the antibacterial activities of all synthetic compounds are determined with schien base, curcumin, ciprofloxacin and zoxicillin sodium as the positive control drugs. The properties and target activity were summarized as follows: (1) 5- methyl phenanthridine derivatives showed good activity to Bacillus subtilis, penicillin resistant Staphylococcus aureus, sensitive pyogenic Streptococcus, and drug-resistant Streptococcus pyogenes, some even higher than that of pilot compounds. The antibacterial activity of Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis was poor. The antibacterial activity of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa showed no antibacterial activity. In addition, the antibacterial activity of the compound was basically consistent with the target activity. (2) compound 5A5,5A6,5A8,5B1,5B3,5B6,5C1 and 5C2 had the strongest activity to Bacillus subtilis (MIC = 4 g/mL), which was blood. 2 times the root base, ciprofloxacin and zoxicillin sodium, 5A4,5A7,5A11,5B2,5B4,5B7,5C3 and 5C4 were more active (MIC =8 g/mL) to Bacillus subtilis (MIC =8 mu), which were the same as that of root alkali, ciprofloxacin and oxacillin sodium. (3) the activity of compound 5A5,5A6,5B1,5B6,5C1 and 5C2 to penicillin resistant Staphylococcus aureus was the same as that of the pilot compound (MIC). = 4 mu g/mL); compound 5B3 has better antibacterial activity against Staphylococcus aureus (MIC = 8 g/mL), which is the same as that of root alkali and oxacillin sodium. Compound 5B7 also shows a certain antibacterial activity against methicillin resistant Staphylococcus aureus (MIC = 16 mu g/mL); 5C1 and 5C2 show antibacterial activity against methicillin resistant Staphylococcus aureus. Activity (MIC = 32 mu g/mL). (4) most of the target compounds have little difference between the activity of Streptococcus pyogenes and drug resistant Streptococcus, and the same or small increase with the pilot compound. Based on the results, the preliminary structure-activity relationship of the 5- methyl phenanthridine derivatives is summarized as follows: (1) the introduction of the 2 bits of 5- methylphenanthrene. Alkyl, antibacterial activity and target activity are generally enhanced, and the activity of the alkyl alkyl is better than the chain alkyl; the antibacterial activity and the targeting activity are retained by the introduction of methoxy and methionyl groups, and the introduction of halogen groups reduces the antibacterial activity and the target activity. (2) the introduction of alkyl, three fluoromethoxy, methoxy and methyl sulphur in the 4 position of 5- methyl phenanthrene. The base retained or slightly enhanced the antibacterial activity and the targeting activity; the activity of the introduction of three fluoromethyl decreased. (3) 2, 4 co modified compounds, the antibacterial activity was not further enhanced, but the target activity was slightly enhanced. In this paper, the structure of natural FtsZ inhibitors, such as root alkali and coriobine, was simplified and optimized by FtsZ. 5- methyl phenanthridine was selected as the precursor structure to modify, design and synthesize 3 series of 5- methyl phenanthridine derivatives. The antibacterial activity and target activity of them to 9 bacteria were measured. The structure effect relationship was preliminarily analyzed. It was considered that 5- methyl phenanthridine derivative could be further optimized as a pilot compound to discover new FtsZ inhibition. Therefore, the research results in this paper provide new ideas and new methods for the design and synthesis of new FtsZ inhibitors.
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2143552