本文選題：紫杉醇 + 多柔比星�。� 參考：《山東大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。常規(guī)的癌癥治療方式包括手術(shù)治療、放射治療、化療、激素治療和免疫治療等,而化療在癌癥的治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。紫杉醇(PTX)和多柔比星(DOX)都是在臨床上常用的廣譜抗腫瘤藥,均可用于實(shí)體瘤的治療。但是,它們?cè)谂R床上的使用依然存在諸多的問題。例如:PTX的水溶性差;應(yīng)用DOX會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性;原料藥的選擇性差,容易造成全身毒副作用;長(zhǎng)期應(yīng)用同一種藥物容易產(chǎn)生多藥耐藥性(MDR),導(dǎo)致化療失敗。為了改善上述問題,本課題構(gòu)建了兩種基于聚合物-藥物結(jié)合物的混合膠束體系。為了增強(qiáng)化療藥物的療效、逆轉(zhuǎn)因長(zhǎng)期單一藥物治療而產(chǎn)生的多藥耐藥性,我們制備了具有氧化還原敏感性的mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束。其中,mPEG-SS-PTX是由親水性的mPEG和疏水性的PTX通過具有氧化還原敏感性的二硫鍵連接起來的兩親性嵌段;維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是一種P-糖蛋白抑制劑,用來逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白介導(dǎo)的MDR。兩種分子都具有兩親性,可以在水中自組裝形成mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束。該混合膠束具有較低的臨界膠束濃度(CMC,～1.05 × 10-3mg/mL)、較高的載藥量(～19.6%)和適用于被動(dòng)靶向的平均粒徑(～78.0 nm)。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束能夠通過減少多藥耐藥細(xì)胞MCF-7/A對(duì)藥物的外排,增加細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度;而且,細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,mPEG-SS-PTX/TPGS混合膠束與PTX原料藥相比,具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性,即該混合膠束能夠增強(qiáng)體外抗腫瘤效果。長(zhǎng)期應(yīng)用單一藥物的治療往往容易產(chǎn)生多藥耐藥性,為了彌補(bǔ)單一藥物治療的不足,聯(lián)合用藥引起了人們的關(guān)注。據(jù)報(bào)道,聯(lián)合應(yīng)用PTX和DOX能夠增強(qiáng)抗腫瘤效果,PTX和DOX是兩種具有不同作用機(jī)制的廣譜抗腫瘤藥,分別通過作用于微管蛋白和DNA而殺死細(xì)胞。但是,PTX和DOX原料藥溶液的聯(lián)合應(yīng)用仍然會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性、過敏反應(yīng)等毒副作用。為了降低原料藥聯(lián)合用藥所產(chǎn)生的毒副作用、實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放,我們構(gòu)建了具有氧化還原敏感性的共載PTX和DOX的膠束體系。將疏水性的PTX和DOX分別與親水性的mPEG通過二硫鍵連接,合成具有氧還原敏感性的兩種聚合物-藥物結(jié)合物,mPEG-SS-PTX和mPEG-SS-DOX。這兩種聚合物-藥物結(jié)合物均為兩親性嵌段,可以在水中自組裝形成膠束。mPEG-SS-PTX/mPEG-SS-DOX混合膠束的平均粒徑為93.3 nm,合適的粒徑使得膠束能夠通過EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向到腫瘤部位而發(fā)揮作用。更重要的是,該藥物遞送系統(tǒng)可以根據(jù)臨床用藥效果精確確定PTX和DOX的比例,同時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的氧化還原敏感性釋放。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,PTX和DOX在DTT提供的還原性環(huán)境下釋放明顯加快。體內(nèi)抑瘤研究結(jié)果顯示,mPEG-SS-PTX/mPEG-SS-DOX混合膠束與PTX/DOX溶液相比,具有明顯的腫瘤抑制效果,而且系統(tǒng)毒性明顯減小。綜上所述,我們所構(gòu)建的兩種氧化還原敏感性混合膠束具有良好的體內(nèi)外抗腫瘤效果,其作為癌癥治療的藥物遞送系統(tǒng)具有廣闊的應(yīng)用前景。
[Abstract]:Cancer is a serious threat to human health . Conventional cancer treatments include surgical treatment , radiotherapy , chemotherapy , hormone therapy and immunotherapy , and chemotherapy plays a crucial role in the treatment of cancer . The results showed that mPEG - SS - PTX / TPGS mixed micelles could enhance the antitumor effect .
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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1 李廷廷;納米金和鹽酸多柔比星雙載溫敏凝膠用于腫瘤放化療的研究[D];山東大學(xué);2016年

2 李暖暖;pH敏感的mPEG_(2K)-PCL_(4K)-PGA_(1K)的合成及用于藥物共遞送系統(tǒng)的研究[D];山東大學(xué);2016年

3 郭園園;氧化還原敏感mPEG-PLGA-DTX結(jié)合物膠束的研究[D];山東大學(xué);2016年

4 師春煥;載多西他賽膠束在克服多藥耐藥及靶向給藥方面的研究[D];山東大學(xué);2016年

5 張龍龍;載多柔比星聚肽自組裝體的構(gòu)建及其體外抗腫瘤研究[D];山東大學(xué);2015年

6 趙蘭霞;pH敏感mPEG-PCL-PGA的合成、表征及在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用[D];山東大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：1928164