本文選題：斑蝥素　切入點(diǎn)：去甲斑蝥素　出處：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景原發(fā)性肝癌在確診時大部分都已屬于晚期,外科根除治療無法進(jìn)行,此時藥物療法尤為重要。中藥斑蝥浸提液中有效成分斑蝥素,及其衍生物去甲斑蝥素,有望成為特異性治療原發(fā)性肝癌的化療藥物。由于不良反應(yīng)的限制因素,兩藥目前在臨床應(yīng)用仍不廣泛,本實(shí)驗(yàn)期望通過比較兩藥對其毒靶器官的不同影響,明確兩藥的不良反應(yīng),為臨床治療提供幫助。研究目的比較斑蝥素及去甲斑蝥素對小鼠的毒性,獲得兩藥對Balb/c小鼠的半數(shù)致死量的劑量,在血液生化指標(biāo)上比較兩藥所造成的影響,分析毒性作用靶器官的不同和各組織器官損傷程度差異。研究方法實(shí)驗(yàn)一:通過實(shí)驗(yàn)獲得并比較斑蝥素與去甲斑蝥素的半數(shù)致死劑量值首先以Balb/c小鼠為實(shí)驗(yàn)材料,灌胃給藥時間為兩周,根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)獲得斑蝥素和去甲斑蝥素的半數(shù)致死劑量的大致范圍,即最小全部致死劑量和最大的耐受劑量。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)計兩藥灌胃給藥的各五組不同劑量,連續(xù)兩周,以給藥劑量、對應(yīng)小鼠死亡率,并采用概率單位法的方式分別的計算,獲得斑蝥素與去甲斑蝥素的毒性與劑量之間的關(guān)系,以半數(shù)致死量LD_(50),以及此值的置信區(qū)間來表示。實(shí)驗(yàn)二:比較斑蝥素1/2LD_(50)和去甲斑蝥素1/2LD_(50)給藥組小鼠的毒性表現(xiàn)設(shè)置對照組給無藥羧甲基纖維素鈉溶液,斑蝥素1/2LD_(50)劑量組和去甲斑蝥素1/2LD_(50)劑量組,作為兩藥的毒性比較實(shí)驗(yàn)中斑蝥素和去甲斑蝥素的給藥劑量。小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周以后,每隔24h灌胃給藥一次,持續(xù)兩周共14天,觀察記錄正常組小鼠的表現(xiàn),并且關(guān)注斑蝥素組和去甲斑蝥素小鼠的活動表現(xiàn)和體貌特征,記錄體重和進(jìn)食的變化。實(shí)驗(yàn)三:比較斑蝥素1/2LD_(50)和去甲斑蝥素1/2LD_(50)給藥組小鼠的血清生化指標(biāo)對包括正常組在內(nèi)的3組小鼠給藥2周結(jié)束之后,進(jìn)行比較肝腎相關(guān)的血液生化指標(biāo)。小鼠麻醉取血檢測血清ALT、AST、BUN指標(biāo),統(tǒng)計學(xué)分析三項(xiàng)血液生化指標(biāo)是否有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)四:比較斑蝥素1/2LD_(50)和去甲斑蝥素1/2LD_(50)給藥組小鼠的各組織損傷程度對包括正常組在內(nèi)的2組小鼠給藥2周結(jié)束之后,處死小鼠按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)取肝臟、腎臟、小腸和膀胱進(jìn)行病理組織學(xué)HE染色,另腎臟進(jìn)行PAS染色,肝臟進(jìn)行Masson染色觀察比較。根據(jù)實(shí)驗(yàn)中病理學(xué)的多種染色方法的所得結(jié)果,綜合比較斑蝥素與去甲斑蝥素對各組織的毒性差異。研究結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果一從預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可得出斑蟊素與去甲斑蝥素的大致LD_(50)所在范圍,斑蝥素給藥組中的最小全部致死劑量為3.0 mg·kg-1,去甲斑蝥素給藥組中的最小全部致死劑量為30 mg·kg-1,斑蝥素的 LD_(50)為2 045mg·kg-1,95%的可信限(1.8261,2.2639),去甲斑蝥素的 LD_(50) 為 20.966 mg·kg-1,95%的可信限(18.608,24.158)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果二三組小鼠對照組、斑蝥素1/2LD_(50)劑量組和去甲斑蝥素1/2LD_(50)劑量組給小鼠灌胃2周后,小鼠的進(jìn)食和體重情況與正常組無異,兩給藥組的小鼠中毒表現(xiàn)有所不同。實(shí)驗(yàn)結(jié)果三血清生化指標(biāo)檢測結(jié)果表明:與無藥羧甲基纖維素鈉溶液灌胃的正常對照組相比,斑蝥素1/2 LD_(50)劑量給藥組的小鼠血清的谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST和尿素氮BUN檢測結(jié)果無顯著差異;去甲斑蝥素1/2 LD_(50)劑量給藥組可導(dǎo)致小鼠血清的ALT、BUN水平升高,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析有顯著性差異(P0.01),而去甲斑蝥素組的血清中AST水平與正常組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果四肝、腎分別兩種染色方法病理結(jié)果表明:與正常對照組相比,斑蝥素1/2 LD_(50)劑量給藥組肝腎輕微病變,去甲斑蝥素1/2 LD_(50)劑量給藥組可見肝臟炎性細(xì)胞浸潤,肝細(xì)胞發(fā)生明顯的空泡變樣,腎臟組織切片中可見腎小球和小管彌漫性損傷。小腸病理結(jié)果表明,斑蝥素組導(dǎo)致腸道淋巴結(jié)腫大并分葉,去甲斑蝥素組相癥狀較輕。膀胱病理表明,斑蝥素組發(fā)現(xiàn)血管炎癥、膀胱移行上皮或粘膜層炎癥反應(yīng),去甲斑蝥素組輕微移行上皮炎癥反應(yīng)。結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果中斑蝥素的半數(shù)致死劑量約為去甲斑蝥素的10倍左右。斑蝥素1/2 LD_(50)劑量組無論在血液生化指標(biāo)的表現(xiàn),和在多種染色的組織病理學(xué)方法中,都沒有表現(xiàn)出對肝腎組織的損害,但在小腸和膀胱的病理實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了炎性刺激反應(yīng)。去甲斑蝥素1/2 LD_(50)劑量在血液生化中指標(biāo)中表現(xiàn)出了肝腎組織的損害,在多種染色方法的病理學(xué)試驗(yàn)中也同樣的明確直觀的可見肝臟的炎性反應(yīng)和腎組織的彌漫性腎小管損傷和腎小球的新月體的出現(xiàn),但在小腸和膀胱的病理中卻沒有發(fā)生炎性刺激反應(yīng)。因此可得初步結(jié)論,臨床前動物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,斑蝥素的肝腎毒性比相同劑量水平的去甲斑蝥素肝腎毒性小。斑蝥素的腸道、膀胱毒性大于去甲斑蝥素。
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【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1694000