本文選題：BTK　切入點：不可逆抑制劑　出處：《中國科學技術大學》2017年碩士論文

【摘要】：BTK(Bruton' s tyrosine kinase)是一個從屬于TEC激酶家族的非受體酪氨酸激酶,主要在B細胞中表達,廣泛分布于淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中,在BCR信號通路中起重要作用。有研究表明BTK的異常表達與B細胞淋巴瘤有密切關系。雖然近年來已經(jīng)有一些BTK抑制劑在進行臨床前或臨床研究,但是大部分抑制劑并不僅僅抑制BTK,即靶向了如BMX、JAK3或EGFR等其它與BTK結構相似的激酶。而對這些激酶的抑制作用在臨床上容易對病人造成如惡心、嘔吐等不良反應。通過基于結構的藥物設計方法,我們發(fā)現(xiàn)了高活性(IC50:7nM)的不可逆的BTK抑制劑CHMFL-BTK-01(化合物9),并且在468種激酶(包括突變型)活性檢測中,表現(xiàn)出極好的選擇性。該抑制劑完全沒有顯示出靶向BMX、JAK3和EGFR這些與BTK結構相似的激酶的活性。在X射線晶體結構和半胱氨酸-絲氨酸突變的實驗中也證實了CHMFL-BTK-01的結合模式是不可逆的。CHMFL-BTK-01不僅抑制了BTK Y223的自磷酸化(EC50:30nM),還將U2932和Pfeiffer細胞阻滯在G0/G1期,并且誘導細胞凋亡。本論文主要從如下兩個方面進行研究:1.靶向BTK的高選擇性的不可逆抑制劑CHMFL-BTK-01(化合物9)的發(fā)現(xiàn)2.CHMFL-BTK-01(化合物9)的藥理學及藥代動力學研究通過上述方面的研究,我們認為CHMFL-BTK-01是一個很好的用來研究BTK介導的信號通路以及作用的藥物學工具小分子。
[Abstract]:BTK Bruton's tyrosine kinase is a non-receptor tyrosine kinase belonging to the TEC kinase family. It is expressed mainly in B cells and widely distributed in the lymphatic system, hematopoietic system and blood system. It has been shown that abnormal expression of BTK is closely related to B-cell lymphoma. Although in recent years, there have been some BTK inhibitors in pre-clinical or clinical studies. But most inhibitors don't just inhibit BTKs, that is, they target other kinases similar to the structure of BTK, such as BMXG JAK3 or EGFR. The inhibition of these kinases is likely to cause nausea in patients clinically. Adverse reactions such as vomiting. Through a structure-based drug design approach, we found an irreversible BTK inhibitor CHMFL-BTK-01 (compound 9N) with a high activity of IC50: 7nMand detected the activity of 468 kinases (including mutant). The inhibitor showed no activity in targeting BMXG JAK3 and EGFR, which are structurally similar to BTK. In X-ray crystal structure and cysteine-serine mutation experiments, CHMFL-BTK-01 's structure was also confirmed. The binding pattern was irreversible. CHMFL-BTK-01 not only inhibited the autophosphorylation of BTK Y223, EC50: 30nMN, but also blocked U2932 and Pfeiffer cells in G0/G1 phase. In this thesis, we mainly studied the following two aspects: 1.The discovery of CHMFL-BTK-01 (compound 9), a highly selective irreversible inhibitor of BTK. 2. Pharmacological and pharmacokinetic studies of CHMFL-BTK-01 (compound 9). We believe that CHMFL-BTK-01 is a good pharmacological tool for the study of BTK mediated signaling pathways as well as pharmacological tools.
【學位授予單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R979.1

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