本文選題：核殼介孔上轉(zhuǎn)換　切入點(diǎn)：谷胱甘肽　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究目的:制備腫瘤微環(huán)境響應(yīng)診療一體化系統(tǒng)(mUCNPs@DOX/CuS/HA),對(duì)其理化性質(zhì)、體內(nèi)外抗腫瘤活性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)成像進(jìn)行考察,研究該載藥系統(tǒng)在UCL/MRI/PAT三模態(tài)成像介導(dǎo)下的抗腫瘤效果。研究方法:(1)本研究采用高溫?zé)岱纸夥ㄖ苽浜藲そ榭咨限D(zhuǎn)換納米粒(mUCNPs),通過熒光光譜、X射線光電子能譜分析(XPS)、X射線衍射分析(XRD)、動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)(DLS)、透射電子顯微鏡(TEM)、氮?dú)馕矫摳椒治鰧?duì)mUCNPs進(jìn)行表征;在mUCNPs表面修飾二硫鍵,連接CuS與透明質(zhì)酸,制備得到mUCNPs@DOX/CuS/HA,通過紫外光譜、熒光光譜、紅外光譜、動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)(DLS)、透射電子顯微鏡(TEM)對(duì)納米復(fù)合物進(jìn)行表征,并考察其光熱性能及熱穩(wěn)定性;采用HPLC法測(cè)定其載藥量和藥物釋放。(2)體外抗腫瘤活性及靶向性研究:采用SRB法考察診療系統(tǒng)對(duì)MCF-7細(xì)胞活性的影響;使用激光共聚焦顯微鏡及流式細(xì)胞儀考察細(xì)胞對(duì)診療系統(tǒng)攝取情況;此外,還考察了診療系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞周期及凋亡的影響。(3)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究:以SD大鼠為動(dòng)物模型,進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn),采用HPLC法測(cè)定大鼠血漿藥物濃度,并計(jì)算相應(yīng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。(4)藥效學(xué)及體內(nèi)成像研究:采用S180荷瘤小鼠為動(dòng)物模型,通過腫瘤相對(duì)體積變化及HE染色考察該診療系統(tǒng)的毒性及腫瘤抑制作用;考察診療系統(tǒng)在體內(nèi)的成像效果及靶向性。研究結(jié)果:NaGdF4介孔層可以大幅提高上轉(zhuǎn)換發(fā)光強(qiáng)度,氮?dú)馕矫摳綄?shí)驗(yàn)證明了mUCNPs表面介孔分布及載藥能力。紫外光譜、紅外光譜、熱重分析表明mUCNPs表面成功修飾了CuS和HA,透射電鏡觀察到診療系統(tǒng)平均粒徑約60 nm,該系統(tǒng)具有良好的光熱性能及熱穩(wěn)定性;此外,該診療系統(tǒng)具有體外核磁成像能力及良好的穩(wěn)定性。mUCNPs@DOX/CuS/HA在10 mM GSH,pH 5.0PBS中釋放最多,光熱作用可進(jìn)一步促進(jìn)藥物釋放,說明該診療系統(tǒng)能夠響應(yīng)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境釋放藥物。細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明mUCNPs@CuS/HA具有良好的生物相容性;當(dāng)化療與熱療聯(lián)合,mUCNPs@DOX/CuS/HA在980 nm激光照射下,顯示出強(qiáng)大的細(xì)胞殺傷作用;細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,HA修飾的mUCNPs@DOX/CuS/HA靶向性最強(qiáng);細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了化療與熱療協(xié)同治療效果。藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明,診療系統(tǒng)延長了藥物在大鼠體內(nèi)停留的時(shí)間,使藥物的清除速率減慢。mUCNPs@DOX/CuS/HA在980nm激光照射下,協(xié)同化療和熱療,顯示出強(qiáng)大的腫瘤抑制作用;小鼠體重變化及HE染色結(jié)果顯示診療系統(tǒng)對(duì)正常組織器官幾乎無毒副作用;體內(nèi)成像結(jié)果顯示,mUCNPs@DOX/CuS/HA在進(jìn)入小鼠體內(nèi)2 h后在腫瘤部位累積量達(dá)到最大,顯示出較強(qiáng)的成像能力。結(jié)論:本研究構(gòu)建的mUCNPs@DOX/CuS/HA診療系統(tǒng),具有腫瘤靶向和氧化還原刺激響應(yīng)型釋藥特點(diǎn),可用于UCL/MRI/PAT三模態(tài)成像介導(dǎo)的化療和光熱治療,實(shí)時(shí)評(píng)估腫瘤治療效果。
[Abstract]:Objective: to prepare an integrated system for the diagnosis and treatment of tumor microenvironment response, and investigate its physicochemical properties, anti-tumor activity in vivo and in vitro, pharmacokinetics and imaging in vivo. The antitumor effect of the drug carrier system mediated by UCL/MRI/PAT three-mode imaging was studied. (methods: 1) in this study, the core-shell mesoporous upconversion nanocrystalline (mUCNPsN) was prepared by high temperature thermal decomposition. X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) was used to analyze the results of X-ray photoelectron spectroscopy (XPS). MUCNPs was characterized by X-ray diffraction analysis, dynamic light scattering technique, transmission electron microscope (TEM) and nitrogen adsorption desorption analysis. Modified disulfide bond on the surface of mUCNPs, connecting CuS with hyaluronic acid, the nanocomposites were characterized by UV spectra, fluorescence spectra, infrared spectra, dynamic light scattering techniques, transmission electron microscopy (TEM). The photothermal properties and thermal stability were investigated, and the antitumor activity and targeting of MCF-7 cells were determined by HPLC method. The effects of diagnosis and treatment system on the activity of MCF-7 cells were investigated by SRB method. Laser confocal microscopy and flow cytometry were used to investigate the uptake of cells to the diagnosis and treatment system. In addition, the effects of the diagnosis and treatment system on cell cycle and apoptosis were investigated. The pharmacokinetic experiment was carried out. The plasma drug concentration in rats was determined by HPLC method. The pharmacodynamics and in vivo imaging of the corresponding pharmacokinetic parameters were calculated: S180 tumor-bearing mice were used as animal models. The toxicity and tumor inhibition of the diagnosis and treatment system were investigated by tumor relative volume change and HE staining. The imaging effect and targeting of the diagnosis and treatment system in vivo were investigated. The results showed that the mesoporous layer: NaGdF4 could significantly increase the intensity of up-conversion luminescence. Nitrogen adsorption and desorption experiments have proved the mesoporous distribution and drug loading ability of mUCNPs surface. Thermogravimetric analysis showed that the surface of mUCNPs was successfully modified with CuS and HA.The average particle size of the diagnostic and treatment system was about 60 nm, and the system had good photothermal properties and thermal stability. The diagnostic and therapeutic system has in vitro nuclear magnetic imaging capability and good stability. The dox / CuSr / HA released the most in pH 5.0 PBS of 10 mm GSHN. Photothermal action can further promote drug release. The results of cytotoxicity test showed that mUCNPs@CuS/HA had good biocompatibility, and that when chemotherapeutic therapy combined with hyperthermia combined with DOX / Cu / Cu / HA, it showed strong cytotoxicity under the irradiation of 980nm laser. The results of cell uptake test showed that HA-modified mUCNPs@DOX/CuS/HA was the most targeted, cell cycle and apoptosis experiments further proved the synergistic effect of chemotherapy and hyperthermia. The diagnosis and treatment system prolonged the stay time of the drug in rats and slowed down the drug clearance rate. Under the irradiation of 980nm laser irradiation, the drug clearance rate of .mUCNPs@ DOX / CuS- / HA combined with chemotherapy and hyperthermia showed strong tumor inhibition. The results of body weight change and HE staining showed that the diagnosis and treatment system had almost no toxic side effects on normal tissues and organs, and the imaging results in vivo showed that the accumulation of mUCNPsR DOX / CuS- / HA reached the maximum in the tumor site 2 hours after entering the body of mice. Conclusion: the mUCNPs@DOX/CuS/HA system constructed in this study has the characteristics of tumor targeting and redox stimulation-responsive drug release and can be used in UCL/MRI/PAT three-mode imaging mediated chemotherapy and photothermal therapy. To evaluate the effect of tumor therapy in real time.
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R943;R96

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本文編號(hào)：1606934