本文關(guān)鍵詞： 槲皮素 姜黃素 結(jié)腸局部給藥 潰瘍性結(jié)腸炎 自微乳藥物制劑　出處：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的:姜黃素是一種從姜科姜黃屬植物姜黃的根莖中提取的一種天然活性成分,具有抗炎、抗病毒、抗氧自由基以及抗腫瘤等藥理作用。由于水溶性低、穩(wěn)定性差、在腸道存在Ⅱ相代謝等缺點(diǎn)導(dǎo)致其臨床應(yīng)用的局限性。為了改善姜黃素的這些缺點(diǎn),實(shí)驗(yàn)前期將應(yīng)用比較成熟、臨床研究有效的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑胡椒堿與姜黃素配伍,采用單純形網(wǎng)格法結(jié)合偽三元相圖優(yōu)化設(shè)計姜黃素-胡椒堿復(fù)方自微乳制劑處方,有效的提高了姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性,避免姜黃素在腸道黏膜表面的降解,為研究和開發(fā)安全、有效治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥提供新的思路和方法。但對于其他天然存在的代謝酶抑制劑,如槲皮素等,有研究報道亦可以顯著提高姜黃素的穩(wěn)定性、口服吸收程度和生物利用度。故本實(shí)驗(yàn)對槲皮素與姜黃素的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行探討,并通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)比較了姜黃素單獨(dú)用藥以及分別聯(lián)合胡椒堿、槲皮素時發(fā)揮的藥效作用,說明姜黃素配伍槲皮素的意義。方法:(1)姜黃素-槲皮素復(fù)方自微乳制劑處方的制備:建立了姜黃素、槲皮素的HPLC測定方法;選擇丙二醇單辛酸酯(CapryoL 90)作為油相,聚氧乙烯氫化蓖麻油(CremophorRH40)作為表面活性劑,二乙二醇單乙基醚(TranscutolHP)作為助表面活性劑,比例為1:6:3。姜黃素與槲皮素以10:1的比例,設(shè)計了一系列劑量,制備姜黃素-槲皮素復(fù)方自微乳,以粒徑、包封率和載藥量等為綜合指標(biāo),對處方進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化;(2)姜黃素-槲皮素復(fù)方自微乳制劑處方的質(zhì)量評價,質(zhì)量評價指標(biāo)為微乳外觀、微觀形態(tài)及粒徑、Zeta電位、包封率和載藥量。(3)姜黃素-槲皮素復(fù)方自微乳制劑處方的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn),建立DSS誘導(dǎo)的小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎模型,模擬結(jié)腸靶向制劑作用原理采用保留灌腸給藥方式,以5-氨基水楊酸(5-ASA)為陽性對照藥,以結(jié)腸外觀與長度、疾病活動指數(shù)評分(DAI)、組織病理學(xué)評分、結(jié)腸組織中髓過氧化物酶(MPO)活性、丙二醛(MDA)含量、白細(xì)胞介素(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量為評價指標(biāo),考察姜黃素-槲皮素復(fù)方自微乳制劑對潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果,以及與姜黃素-胡椒堿自微乳制劑、姜黃素自微乳制劑治療效果的差異,探討姜黃素與槲皮素聯(lián)合用藥的意義。結(jié)果:制備的姜黃素-槲皮素復(fù)方自微乳姜黃素與槲皮素配伍最佳劑量為40mg:4mg。乳化后所形成的微乳外觀澄清透明,透射電鏡觀察和粒徑檢測結(jié)果顯示,形成的納米乳液滴,外觀圓整,大小均一,粒徑在16nm左右,符合納米乳粒徑大小100nm以下的要求,表明姜黃素-槲皮素自微乳制備成功。姜黃素和槲皮素的包封率分別為(92.19±2.19)%、(93.23±1.80)%,載藥量分別為(31.74±0.31)mg.g-1、(2.16±0.06)mg·g-1。藥效學(xué)試驗(yàn)中,通過保留灌腸給藥方式,姜黃素與槲皮素配伍組合可以改善潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠膿血便癥狀,顯著改善了包括精神狀態(tài)、飲食、毛皮光澤度、體重、活動及排便等在內(nèi)的臨床癥狀,有效降低小鼠的DAI值,緩解小鼠結(jié)腸縮短、血便、水腫、潰瘍等炎癥癥狀,對腸粘膜屏障有一定修復(fù)作用,明顯降低小鼠結(jié)腸黏膜組織病理學(xué)評分和MPO活性,同時減少小鼠結(jié)腸組織中MDA、炎癥因子(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量,療效和陽性藥物5-ASA相類似;姜黃素自微乳給藥后療效相對較弱,姜黃素-胡椒堿復(fù)方自微乳灌腸給藥后對潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果相對最差。結(jié)論:姜黃素-槲皮素復(fù)方自微乳制劑中,槲皮素可顯著改善姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性,兩者配伍對潰瘍性結(jié)腸炎具有良好的治療效果。通過對實(shí)驗(yàn)設(shè)計,最終得到姜黃素和槲皮素的最佳配伍比例。結(jié)合各給藥組藥效比較,初步探討姜黃素槲皮素配伍的意義,將姜黃素開發(fā)為作用機(jī)理明確、物質(zhì)基礎(chǔ)清晰、臨床安全有效、質(zhì)量安全可控的復(fù)方口服結(jié)腸靶向制劑提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)及研發(fā)參考,同時為開發(fā)有效治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥提供新的思路和方法。
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【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R283.6;R285.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 趙靜;李Z，

本文編號：1536134