本文關(guān)鍵詞： 草藥誘導(dǎo)性肝損傷 肝竇阻塞綜合征 臨床特點 診斷 鑒別診斷 RUCAM　出處：《南京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:草藥的應(yīng)用在國內(nèi)外均有悠久的歷史。長期以來,人們一直以為草藥是對人體健康有益且安全無毒的。但越來越多的報道顯示,許多中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)和膳食補(bǔ)充劑(DS),以及國外所稱的草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS),可引起多種類型的肝損傷。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式的改變,非感染性肝病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)及自身免疫性肝病(AILD)等發(fā)病也越來越多見,在這些慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的藥物性肝病(DILI)亦已成為當(dāng)前的研究熱點之一。藥物與其他肝病之間的關(guān)系復(fù)雜,某些藥物既能治療原有的基礎(chǔ)肝病,亦能導(dǎo)致新的肝損傷模式。隨著生活方式的變化、環(huán)境污染的增加和各類疾病的增多,草藥的應(yīng)用在國內(nèi)外也越來越多,草藥誘導(dǎo)性肝損傷(HILI)占DILI的構(gòu)成比也越來越高;而HILI的臨床特點、診斷及其與其他肝損傷病因的鑒別診斷,特別是與非感染性肝病的鑒別診斷亟待深入研究。這些方面研究的深入必將有助于提高臨床醫(yī)師和公眾對HILI的認(rèn)識,改善對HILI的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后。材料和方法:使用病案管理軟件回顧性收集2012年1月-2016年11月(共4年11個月)間南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院出院診斷之一為"藥物性肝損傷"、"藥物性肝損害"、"藥物性肝炎"、"藥物性肝衰竭"、"藥物性肝硬化"、"肝小靜脈閉塞癥(征)"或"肝竇阻塞綜合癥(征)"或所用其他診斷術(shù)語提示可能為DILI的病例。經(jīng)手工檢索排除這些病例中單純服用西藥、聯(lián)合應(yīng)用中草藥和西藥及臨床關(guān)鍵資料信息不全的病例,最終確認(rèn)為疑似HILI的病例納入本研究。記錄患者一般項目、既往史、用藥史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等臨床數(shù)據(jù),采用RUCAM量表評估草藥與肝損傷的相關(guān)性。并分析疑似HILI病人的人口學(xué)資料、可疑草藥種類構(gòu)成、臨床特點、診斷及其與其他非感染性肝病的鑒別診斷和轉(zhuǎn)歸預(yù)后等情況。結(jié)果:本研究共收集528例疑似DILI病例,確認(rèn)為疑似HILI病例243例,占DILI構(gòu)成比46.20%。243例HILI病例中,包括34例明確診斷為肝竇阻塞綜合征(SOS)/肝小靜脈閉塞綜合征(VOD)的患者。在不包括SOS的209例非血管損傷型HILI(non-vascular HILI,nvHILI)病人中,150例無慢性肝病基礎(chǔ)(單純nvHILI),59例有慢性肝病基礎(chǔ)(CLD+nvHILI),CLD+nvHLI 約占 nvHILI 的 28.23%。59 例 CLD+nvHILI 病人中,26 例合并 NAFLD(NAFLD+nvHILI),14 例合并 ALD(ALD+nvHILI),19 例 AILD(AILD+nvHILI),亞組中的構(gòu)成比分別為 44.07%(n=26/59)、23.73%(n=14/59)和 32.20%(n=19/59)。243例HILI病人中位年齡51(16～88)歲,150例單純nvHILI亞組中位年齡為48(16～88)歲,59例CLD+nvHILI病人中位年齡51(32～82)歲。無論有無慢性肝病基礎(chǔ),發(fā)病高峰年齡均為40～59歲。另外,243例HILI以女性稍多,男女比1:1.31,其中單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI 和 AILD+nvHILI 男女比分別為 1:2、1:1.4、14:0 和 1:8.5。243例HIILI病例中,約47.33%(115/243)記載的具體草藥不詳。在能明確導(dǎo)致肝損傷的草藥中,土三七(33/243,占13.58%)、何首烏(20/243,占8.23%)和保健品(12/243,占4.94%)誘導(dǎo)的肝損傷較多。主要用于治療骨傷疾病(34/243,占13.99%)、消化疾病(27/243,占 11.11%)、皮膚疾病(26/243,占 10.70%)和保健用途(21/243,占 8.64%)。CLD+nvHILI病例服用的可疑草藥無特異性。單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI、AILD+nvHILI 和 SOS 潛伏期中位時間依次為 30(0～3622)、31(0～2374)、42(0～346)、54(0～1338)和76(0～3579)天,單純nvHILI與CLD+nvHILI潛伏期無顯著差異(Mann-Whitney 檢驗,Z=-1.847,p=0.065)。單純 nvHILI 與 SOS 潛伏期有顯著差異(Mann-Whitney 檢驗,Z=-3.046,p=0.002)。209例nvHILI住院病人中,主要首發(fā)癥狀為尿色加深(153/209,占73.2%)、乏力(148/209,占70.8%)和納差(133/209,占63.6%)等。各nvHILI亞組首次異常肝功能和凝血功能中位值范圍:TBIL:53.7～126.7umol/L,DBIL:41.6～79.6umol/L;ALT:688～1048U/L,AST:558.5～698U/L,GGT:195～274.8U/L,ALP:139～254U/L;PTA:91.4～103.1%,INR:0.97～1.03。各nvHILI亞組之間首次異常肝功能和凝血功能指標(biāo):TBIL(Kruskal Wallis 檢驗,χ2=5.231,p=0.156)、DBIL(Kruskal Wallis 檢驗,χ2=4.132,p=0.248)、ALT(Kruskal Wallis 檢驗,χ2=1.325,p=0.723)、AST(Kruskal Wallis 檢驗,χ2=1.150,P=O.765)、GGT(Kruskal Wallis 檢驗,χ2=3.173,p=0.366)、ALP(Kruskal Wallis 檢驗,χ2=2.420,p=0.490)、PTA(Kruskal Wallis 檢驗,χ2=2.666,p=0.446)、INR(Kruskal Wallis檢驗,χ2=3.063,p=0.382)無顯著差異。影像學(xué)檢查亦無特異性。共有3例nvHILI病人接受肝組織活檢,肝臟病理學(xué)報告分別提示為DILI、NAFLD+DILI和慢性DILI。209例nvHILI病人中,141例病人首次異常肝功能記錄較全,R值明確,可分為肝細(xì)胞型125例(占88.65%),膽汁淤積型7例(占4.96%)和混合型9例(占6.38%)。其中126例病人的服藥史、起病情況、進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸情況等病史資料相對明確和完善,特進(jìn)行RUCAM量表評分。評分結(jié)果"有可能" 15例(11.9%),"很可能" 91例(44.17%),"極可能"20例(9.7%)。1993版和2015版RUCAM量表評分無顯著差異(卡方檢驗,χ2 =0.000,p=1.000)。204例nvHILI病人入院檢查資料完善,可分為輕度肝損傷78例(78/209,占37.32%),中度肝損傷42例(42/209,占20.10%),重度肝損傷77例(77/209,占36.84%),肝衰竭7例(7/209,占3.35%)。輕、中、重度肝損傷及肝衰竭平均住院日分別為14(2～56)天、21(4～65)天、29(4～116)天和19(1～54)天。輕度、中度和重度肝損傷之間平均住院日有顯著差異(單因素分析,F=21.953,p=0.000)。單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI和AILD+nvHILI平均住院日分別為21(1～93)天、22(3～116)天、24(7～46)天和21(10～46)天,各亞組間住院時間無顯著差異(單因素分析,F=0.223,p=0.925)。經(jīng)積極治療,輕度、中度、重度和肝衰竭病人治療有效率分別為96.15%(75/78)、97.62%(41/42)、93.51%(72/77)和 14.29%(1/7),肝衰竭與輕度(χ2=45.476,p=0.0000.008)、中度(χ2=34.028,p=0.0000.008)和重度(χ2=35.386,p=0.0000.008)肝損傷治療有效率有顯著差異。單純nvHILI、NAFLD+nvHILI、ALD+nvHILI和AILD+nvHILI治療有效率分別為 94%(141/150)、92.31%(24/26)、85.71%(12/14)和 89.47%(17/19),各nvHILI亞組治療有效率無顯著差異(χ2=1.704,p=0.636)。34例SOS病人的中位年齡為64(45～79)歲,男性多見,男女比4.7:1。臨床主要首發(fā)癥狀為腹脹(30/34,占88.2%)、乏力(20/34,占58.8%)和納差(19/34,占55.9%)等。SOS 較單純 nvHILI 病人的 TBIL(38.65 vs89.3,Z=-3.493,p=0.000)、DBIL(23.40 vs 61.25,Z=-3.348,p=0.001)、ALT(177vs 939,Z=-5.619,p=0.000)、AST(146vs 698,Z=-4.891,p=0.000)和 PTA(66.15 vs 91.4,Z=-2.757,p=0.006)水平低。影像學(xué)檢查可見肝內(nèi)斑片狀(地圖樣)不均勻強(qiáng)化、肝靜脈纖細(xì)或顯示不清等特有征象。這些SOS病人中,29例進(jìn)行對癥治療,2例對癥+抗凝治療,3例以TIPS治療為主。經(jīng)三種方案治療,18例病人治療有效,13例患者治療無效,3例患者缺乏隨訪資料。三種治療方案療效無顯著差異(χ2=0.146,p=0.930)。討論和結(jié)論:本研究顯示HILI發(fā)病例數(shù)呈上升趨勢,草藥已成為當(dāng)前DILI的主要病因之一,以中年女性多見。服用土三七、何首烏和保健品導(dǎo)致肝損傷的病人較多,HILI的可疑草藥常見于治療骨傷疾病、消化疾病、皮膚疾病和保健目的。合并慢性肝病基礎(chǔ)病人所服用的可疑草藥并無相對特異性。在NAFLD、ALD和AILD等慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的HILI,增加了 HILI診斷的難度。但密切結(jié)合病史、用藥史、實驗室和影像檢查乃至肝臟活檢,仍可有效鑒別出在這些CLD基礎(chǔ)上發(fā)生的HILI。本組病例中1993版與2015版RUCAM量表評估結(jié)果無顯著差異,鑒于2015版量表操作界面友好,評估要素定義相對明確,評估者內(nèi)部和評估者之間的評估結(jié)果的差異較小,因此推薦2015版RUCAM量表作為DILI/HILI因果關(guān)系評估的最新工具。但RUCAM量表用于評估回顧性研究中DILI/HILI因果關(guān)系的可靠性不如前瞻性研究,除非患者用藥史、基礎(chǔ)疾病史和各項排除性檢查等資料十分明確。本研究中HILI病人以肝細(xì)胞損傷型多見,總體預(yù)后良好。平均住院日、治療有效性等因素與肝損傷程度息息有關(guān),而NAFLD、ALD和AILD等慢性肝病基礎(chǔ)似乎對HILI的潛伏期、肝損傷程度、平均住院時間和預(yù)后等無明顯影響。今后尚需在基礎(chǔ)肝病嚴(yán)重程度不等的更多患者中對此加以觀察。SOS病人多因骨傷疾病服用土三七而誘發(fā),以老年男性多見,潛伏期較長,可能具有時間依賴性。臨床表現(xiàn)以腹脹為主,膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和凝血活動度水平較單純nvHILI低,影像學(xué)特點有助于明確診斷。SOS病人應(yīng)視情采用內(nèi)科對癥、抗凝和TIPS等綜合治療,但總體預(yù)后不佳。與DILI 一樣,HILI也可模擬任何類型的急性和慢性肝病。目前HILI診斷是結(jié)合用藥史和DILI的診斷基礎(chǔ)上,缺乏特異性診斷標(biāo)志物,因此主要依靠排除法。HILI中可疑草藥組分復(fù)雜多樣,化學(xué)成分和毒理機(jī)制不清楚,各國對草藥相關(guān)肝損傷命名和分類標(biāo)準(zhǔn)差異較大,加之合并的基礎(chǔ)慢性肝病與HILI的鑒別診斷并不充分,這些均給臨床明確診斷HILI帶來很大困難。未來HILI的研究需要臨床醫(yī)師、化學(xué)家、毒理學(xué)家、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)家以及藥監(jiān)部門等開展戰(zhàn)略性合作研究,如開展DILI/HILI前瞻性研究,運用先進(jìn)技術(shù)鑒定草藥的化學(xué)成分和毒理學(xué)分析,通過各種"組學(xué)"方法探討HILI的發(fā)病機(jī)制并尋找特異性生物標(biāo)志物等。以使化學(xué)家和毒理學(xué)家能夠分離和鑒定這些草藥中具有潛在肝毒性的組分,使臨床醫(yī)師能夠準(zhǔn)確識別可導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)草藥及其制劑進(jìn)而明確診斷HILI,為藥監(jiān)部門加強(qiáng)并改進(jìn)草藥及其制劑的相關(guān)管控法規(guī)和不良事件報告系統(tǒng)提供重要依據(jù),以確保公眾健康。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R575

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1507905