本文關(guān)鍵詞： 二氨基酯類化合物 LR4 細胞凋亡 細胞周期 NF-κB Akt-PI3K　出處：《華東師范大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：惡性腫瘤,是嚴(yán)重威脅人類生命健康和影響生活質(zhì)量的重大疾病,尚無徹底治愈的方法。因此發(fā)現(xiàn)新的具有抗腫瘤活性的化合物已經(jīng)成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)的關(guān)鍵。本課題采用CCK8法,對胡文浩老師課題組的化合物庫進行抗腫瘤活性篩選,發(fā)現(xiàn)了新型二氨基酯類化合物DAM系列具有良好的抗腫瘤效果,這種化合物與現(xiàn)有抗腫瘤化合物相比,擁有完全不同的結(jié)構(gòu)。我們初步研究了 DAM154058抑制結(jié)腸癌細胞HCT116增殖的作用機制,發(fā)現(xiàn)該化合物可以有效誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,把細胞周期阻滯在S期,且其抗腫瘤作用機制可能不是通過p53通路介導(dǎo)的。然后對DAM154058結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的LR系列化合物進行抗腫瘤活性篩選,發(fā)現(xiàn)化合物L(fēng)R4有更強的體外抗腫瘤活性,并且能夠抑制多種腫瘤細胞的增殖,其中對人骨肉瘤細胞SJSA-1的抑制作用最強,半數(shù)抑制濃度(IC50)達8.12nM。因此,主要將LR4和SJSA-1細胞作為研究對象,分析了該化合物對SJSA-1細胞的凋亡、細胞周期分布、線粒體膜電位和ATP生成水平等的影響,并運用抗腫瘤信號通路篩選試劑盒及WesternBlotting等進對其抗腫瘤作用機制進行了探討,結(jié)果表明:LR4可以有效誘導(dǎo)SJSA-1細胞發(fā)生凋亡,沒有明顯地引起細胞周期阻滯,引起細胞線粒體膜電位下降、使細胞ATP生成水平降低。另外LR4處理還抑制了細胞中NF-κB通路激活及Akt蛋白的激活等,而p53相關(guān)蛋白、Bcl-2、Bax蛋白及Caspase-3等凋亡相關(guān)蛋白、p38蛋白的表達沒有受到明顯影響,我們推測LR4可能引起了一種不依賴Casapse-3的細胞凋亡,其抗腫瘤作用可能與NF-κB通路和Akt-PI3K通路相關(guān),但其具體抗腫瘤機制有待深入研究。本論文發(fā)現(xiàn)了一類新型二氨基酯類化合物具有良好的抗腫瘤活性,并對其抗腫瘤機制進行了初步研究,對這類化合物進行進一步優(yōu)化及深入的藥理藥效分析,有望發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤先導(dǎo)化合物,為抗腫瘤藥物研發(fā)提供新思路。
[Abstract]:The effect of DAM154058 on the apoptosis , cell cycle distribution , mitochondrial membrane potential and ATP formation level of SJSA - 1 cells was investigated .

【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R96
，

本文編號：1500520