本文關(guān)鍵詞： 腫瘤治療效果評價 MRI 造影劑 大黃酸 壞死親和性　出處：《南京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：準確評估腫瘤治療后早期效果對指導(dǎo)臨床醫(yī)生對腫瘤治療方案的制定,降低病人副作用及花費方面具有重要的意義。腫瘤經(jīng)治療后出現(xiàn)壞死是治療有效的標志之一,因此,壞死組織成像為解決這個問題提供了新的思路。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),蒽醌類化合物具有良好的壞死靶向性。其中,大黃酸表現(xiàn)出較優(yōu)的壞死靶向性及藥代動力學(xué)性質(zhì),是一個優(yōu)良的壞死組織靶向載體。故本研究構(gòu)建了以大黃酸為載體的、不同長度連接臂的磁共振成像造影劑,考察其壞死靶向性及用于評估腫瘤對(考布他丁 A-4磷酸二鈉鹽)CA4P治療反應(yīng)的潛力。本研究首先以大黃酸為底物,經(jīng)兩步�；蛢刹矫摫Ｗo基方法得到新的配體L_1、L_2、L_3,與Gd3+配位得到順磁性造影劑GdL_1、GdL_2和GdL_3。接著測量GdL_1、GdL_2和GdL_3的弛豫性能、體外穩(wěn)定性及疏水性,其弛豫率分別為7.28、7.35和8.03,均高于臨床上常用造影劑Gd-DOTA(4.28);這三個造影劑在血漿中孵育24 h后穩(wěn)定性良好;這三個造影劑的LogP(pH 7.4)值分別為-2.15± 0.01、-1.32 ±0.01與-0.71 ±0.01,可見隨著中間連接臂的延長,亞甲基數(shù)量增加,造影劑疏水性增加,GdL_1的水溶性最好。由于細胞壞死后,大量DNA暴露,是壞死組織成像的靶點之一。蒽醌類化合物是一個公認的DNA嵌插劑,因此我們推測,蒽醌的壞死靶向性可能是因為它更容易結(jié)合到壞死細胞暴露的DNA而實現(xiàn)的。本研究利用光譜法和弛豫性能測定法考察大黃酸衍生物與DNA的結(jié)合能力。實驗通過測定大黃酸、Ln和GdLn(n= 1,2,3)的EB-DNA淬滅常數(shù)來驗證其與DNA的結(jié)合方式及結(jié)合能力,并且考察linker及金屬離子對大黃酸的結(jié)合強度的影響。這七個化合物的淬滅常數(shù)分別為1.01、1.36、1.32、1.40、2.28、2.19、2.30 × 104moL-1,表明大黃酸及其衍生物確實能夠與DNA發(fā)生嵌插作用,金屬離子對大黃酸與DNA的嵌插結(jié)合有一定的促進作用,而6個碳鏈長以內(nèi)的連接臂對大黃酸的嵌插作用影響不大。根據(jù)上述實驗結(jié)果,選擇水溶性最優(yōu)的GdL_1進行下面的研究。通過測定不同濃度的DNA與GdL_1結(jié)合的弛豫速率,加入不同濃度的DNA(0～0.31mM),體系弛豫速率從1.43 ± 0.02(mM.sec)-1增加到1.78 ± 0.02(mM.sec)-1,表明GdL_1能與DNA發(fā)生作用。以上結(jié)果均說明GdL_1能夠與DNA結(jié)合。本研究中采用高溫誘導(dǎo)的人肺癌A549細胞壞死模型以及大鼠缺血再灌注肝壞死和肌肉壞死模型評價GdL_1的壞死靶向性。首先進行體外靶向性研究,對經(jīng)57℃高溫誘導(dǎo)1 h的A549細胞與未經(jīng)誘導(dǎo)的細胞進行GdL_1孵育30 min后成像,可見經(jīng)高溫誘導(dǎo)的細胞相對于未經(jīng)誘導(dǎo)的細胞在圖像上表現(xiàn)更高信號,表明GdL_1能特異性結(jié)合死細胞。接著進行體內(nèi)靶向性研究,對再灌注肝壞死和肌肉壞死模型進行磁共振成像(MRI),分別在給予GdL_1(0.1 mmol/kg)前和給藥后0～12 h進行MRI成像,Gd-DOTA作為對照。利用放射性同位素64Cu替代Gd3+得到64CuL_1,經(jīng)純化后測得的放化學(xué)純度達到95%以上。用伽馬計數(shù)考察64CuL_1在再灌注肝壞死和肌肉壞死模型上3、12和24 h的生物分布。MRI成像結(jié)果表明,在注射GdL_1(0.1 mmol/kg)后0.5～12 h,壞死肝信號呈顯著增強,在3 h和12 h的壞死肝與正常肝對比度分別為2.09 ± 0.22、1.95 ± 0.15與給藥前(1.29 ± 0.07)呈顯著性差異(P0.05),在壞死肌肉上也呈現(xiàn)類似的結(jié)果。生物分布數(shù)據(jù)結(jié)果表明,64CL_1在給藥后3 h的壞死肝臟與正常肝臟的%ID/g比值為6.85 ± 0.51,壞死肌肉與正常肌肉的%ID/g比值6.08 ± 0.64,表明64CuL_1具有壞死組織靶向性。以上結(jié)果說明該造影劑具有良好的成像壞死組織的潛力。本研究最后在大鼠乳腺癌W256皮下移植瘤上,利用GdL_1評價CA4P的治療效果。腫瘤大鼠經(jīng)CA4P(10 mg/kg)治療24 h后進行MRI成像。成像結(jié)果表明:腫瘤大鼠給予GdL_1后3h成像,腫瘤壞死中心顯著增強,增強前與增強后腫瘤壞死中心與腫瘤邊緣的對比度(CR)分別為0.98 ± 0.04和1.63 ± 0.11。表明GdL_1能夠積累在CA4P治療后的腫瘤壞死中心,具有早期評估CA4P治療效果的潛力。綜上可知,GdL_1具有良好的壞死靶向性且能對CA4P治療效果進行早期準確評估,值得深入研究,是一個很有前景的壞死親和性磁共振成像造影劑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R283.6

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本文編號：1481390