本文關(guān)鍵詞：SLC22A1遺傳多態(tài)性對(duì)新疆維吾爾族健康人群鹽酸二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響　出處：《新疆醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的:研究有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT1(Organic cation transporters 1)的編碼基因SLC22A1常見(jiàn)的8個(gè)單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)等位基因和基因型頻率在新疆維吾爾族健康人群中的分布情況,并在此基礎(chǔ)上探討SLC22A1 M420del遺傳多態(tài)性對(duì)鹽酸二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)的影響,為二甲雙胍臨床個(gè)體化用藥提供參考。方法:招募276名新疆維吾爾族健康男性志愿者,經(jīng)血液基因組DNA提取后采用單堿基延伸(SnaPshot)技術(shù)對(duì)SLC22A1的常見(jiàn)遺傳多態(tài)性進(jìn)行基因分型。根據(jù)上述基因分型結(jié)果篩選出攜帶SLC22A1 M420del基因突變的維吾爾族健康受試者參加二甲雙胍的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn),本次試驗(yàn)共納入了14名受試者。將入選的SLC22A1 M420del基因受試者按照不同基因型分成三組:GG野生型純合子組(n=5)、GT突變型雜合子組(n=5)和TT突變型純合子組(n=4)。本實(shí)驗(yàn)總體采用單周期開放設(shè)計(jì),將入選的所有受試者隨機(jī)編號(hào),實(shí)驗(yàn)清晨每位受試者空腹口服500mg單劑量二甲雙胍后分別抽取每位受試者0、0.5、l、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、24h前臂靜脈血各5ml,同時(shí)收集0-1h、1-3h、3-6h、6-10h和10-24h各時(shí)間段的所有尿液。采用高效液相色譜分析方法分別對(duì)每位受試者服二甲雙胍后的血漿和尿液中濃度進(jìn)行測(cè)定。應(yīng)用Kinetic5.1軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),并結(jié)合SLC22A1 M420del基因分型結(jié)果,采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)三組基因型間的各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較,分析SLC22A1 M420del基因多態(tài)性與二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系。結(jié)果:1.了解了SLC22A1常見(jiàn)遺傳多態(tài)性在新疆維吾爾族健康人群中的分布情況。本課題共測(cè)定了276名維吾爾族健康男性志愿者的SLC22A1 SNPs的8個(gè)遺傳變異,結(jié)果共檢測(cè)到6個(gè)SNPs變異,包括:G465R、P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del,未檢測(cè)到C859G、G401S變異。G465R、P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del變異的最小等位基因分布頻率分別為0.2%、1.6%、2.7%、4.9%、16.1%、19.4%。2.成功建立了簡(jiǎn)單、靈敏的HPLC-UV檢測(cè)體內(nèi)鹽酸二甲雙胍血藥、尿液濃度的方法。3.本研究納入的攜帶SLC22A1 M420del不同基因型的維吾爾族健康受試者服用單劑量500mg二甲雙胍后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在較大差異。SLC22A1M420del GT突變型雜合子組(1.10±0.09mg/L)和TT突變型純合子組(1.17±0.05mg/L)的Cmax與GG野生型純合子組(0.89±1.10mg/L)相比明顯增高;GT突變型雜合子組(7.26±1.34mg/h/L)和TT突變型純合子組(7.94±1.68mg/h/L)的AUC0-24與GG野生型純合子組(5.49±0.96mg/h/L)相比也明顯增高;但是將GT突變型雜合子組(541.96±146.13L)和TT突變型純合子組(389.94±87.80L)的V/F與GG野生型純合子組(741.41±166.91L)相比明顯降低;GT突變型雜合子組(65.47±12.04L/h)和TT突變型純合子組(59.89±12.45L/h)的CL/F與GG野生型純合子組(84.51±14.01L/h)相比也明顯降低;此外,GT突變型雜合子組(43.44±7.48%)和TT突變型純合子組(48.84±12.10%)的fe,u%與GG野生型純合子組(30.31±4.65%)相比明顯升高;上述差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。但三組基因型受試者間的Tl/2、AUC0-∞和Tmax藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.在新疆維吾爾族健康人群中發(fā)現(xiàn)SLC22A1基因G465R、P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del變異,未發(fā)現(xiàn)C859G、G401S變異。其中P283L、R61C、P341L、F160L、Met420del這5種變異在新疆維吾爾族健康人群中突變頻率較高(MAF1%),而G465R突變頻率較低(MAF1%)。此外,SLC22A1的以上基因多態(tài)性均存在顯著的種族差異。2.本課題建立的HPLC-UV法測(cè)定人體內(nèi)鹽酸二甲雙胍血藥、尿液濃度的方法經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證后適用于二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)研究。3.本課題首次在新疆維吾爾族健康人群中研究證實(shí)SLC22A1M420del基因多態(tài)性可顯著影響二甲雙胍在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程�？傊�,本課題通過(guò)對(duì)健康受試者從分子水平的研究,對(duì)二甲雙胍的藥物反應(yīng)個(gè)體差異提供了遺傳藥理水平的解釋,為臨床合理應(yīng)用二甲雙胍提供理論指導(dǎo)。
[Abstract]:Objective : To study the distribution of SLC22A1 M420del gene polymorphism on the pharmacokinetics of metformin hydrochloride in the healthy population of Uygur nationality in Xinjiang . The results showed that the SLC22A1 M420del gene was divided into three groups : GG wild type homozygotic group ( n = 5 ) , GT mutation heterozygous group ( n = 5 ) and TT mutant homozygotic group ( n = 4 ) . Results : Compared with wild - type homozygotes of GG wild - type homozygotes ( 84.51 鹵 14.01L / h ) , there was a significant difference in the pharmacokinetic parameters of the wild - type homozygotes of GG wild - type ( 4.49 鹵 1.68mg / h ) and TT - mutant homozygotes ( 5.49 鹵 1.68mg / h / h ) , but there was no significant difference between the two groups ( 4.44 鹵 1.34mg / h ) and TT mutant homozygotes ( 4.94 鹵 1.68mg / h ) .

【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R969.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1424328