本文關(guān)鍵詞：藥物代謝酶與抗結(jié)核藥物誘發(fā)肝損傷的相關(guān)性研究　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景與目的據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的數(shù)據(jù)顯示,2016年全球約有20億人曾感染結(jié)核病,造成180萬(wàn)患者死亡。而在中國(guó)人群中每年單新發(fā)的結(jié)核患者就多達(dá)90萬(wàn)。結(jié)核病的發(fā)病率和致死率相對(duì)較高。目前對(duì)結(jié)核病的治療主要是化療,以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇聯(lián)合用藥為主。但在長(zhǎng)期的化療過(guò)程中,極易產(chǎn)生肝損傷、皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)失調(diào)等不良反應(yīng),其中,肝損傷會(huì)顯著影響治療效果并引起耐藥�？菇Y(jié)核藥物引起肝損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。代謝學(xué)機(jī)制認(rèn)為異煙肼的代謝產(chǎn)物肼和乙酰肼在細(xì)胞蓄積,誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)多的ROS和含N的活性毒性代謝產(chǎn)物而導(dǎo)致肝損傷。遺傳學(xué)機(jī)制認(rèn)為NAT2、GST、CYP2E1、HLA基因型與肝損傷的發(fā)生有一定的相關(guān)性。同時(shí),近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷的發(fā)生具有延遲性,劑量與肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān),再次給藥刺激時(shí)機(jī)體會(huì)迅速發(fā)生藥物性肝損傷,而在肝損傷發(fā)生的同時(shí),患者會(huì)伴隨有發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合癥等免疫學(xué)相關(guān)癥狀的發(fā)生,因此認(rèn)為免疫機(jī)制也能導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生。本研究首先分析異煙肼和利福平聯(lián)合用藥出現(xiàn)肝損傷的結(jié)核患者,發(fā)生肝損傷相關(guān)癥狀的情況及其與肝損傷程度的關(guān)系,同時(shí)從遺傳學(xué)角度探討藥物代謝酶CYP2E1和NAT2基因多態(tài)性對(duì)肝損傷的發(fā)生和肝損傷程度的影響,并進(jìn)一步從免疫學(xué)方面考察肝損傷是否與抗CYP3A4、CYP2E1抗體的產(chǎn)生有關(guān),為免疫機(jī)制提供新的證據(jù)。方法1.實(shí)驗(yàn)對(duì)象:本研究所用人血液標(biāo)本均取自于河南省傳染病醫(yī)院的患者。所有患者均簽署了知情同意書(shū),該研究方案在實(shí)施前就已獲得鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)、河南省傳染病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。2.臨床病例分析:分析河南省傳染病醫(yī)院2016年-2017年聯(lián)合服用異煙肼和利福平的結(jié)核病患者發(fā)生肝損傷相關(guān)癥狀的情況及其與肝損傷程度的關(guān)系。3.基因組DNA提取及基因型分析:收集接受抗結(jié)核治療產(chǎn)生肝損傷的患者的血樣,共64例,其中,輕度肝損害者42例、中度肝損害者18例、重度肝損害者4例。經(jīng)提取基因組DNA,進(jìn)行測(cè)序,將結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。4.肝損傷患者血清中抗CYP3A4、CYP2E1的抗體測(cè)定:收集接受抗結(jié)核治療的患者的血樣,共16例用藥產(chǎn)生輕度肝損傷的患者,8例用藥產(chǎn)生中度肝損傷的患者,2例用藥產(chǎn)生重度肝損傷的患者。采用Western blot方法測(cè)定各血樣中是否含有抗CYP3A4、CYP2E1的抗體;利用ELISA方法檢測(cè)各血樣中抗CYP3A4、CYP2E1的抗體的相對(duì)表達(dá)。結(jié)果1.結(jié)核病患者肝損傷相關(guān)癥狀的發(fā)生情況及其與肝損傷程度的關(guān)系本組資料中,共有65例肝損傷的結(jié)核患者,男性44例,女性21例。肝損傷多發(fā)生在用藥后2周以后,飲酒和吸煙不會(huì)加重患者的肝功能。而在65例有肝損傷患者中,有36例(55.38%)的患者會(huì)發(fā)生肝損傷的上述相關(guān)癥狀,其中,食欲不振的發(fā)生率最高,其次是乏力、惡心、發(fā)熱、腹脹、皮疹和皮膚瘙癢、嘔吐。而當(dāng)肝損傷患者發(fā)熱、乏力、惡心、食欲不振時(shí),發(fā)生中重度肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)升高,表明發(fā)熱、乏力、惡心、食欲不振可能是中重度肝損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)。2.肝損傷組與耐受組結(jié)核患者的CYP2E1、NAT2基因多態(tài)性與肝損傷發(fā)生及肝損傷程度之間的關(guān)系本組實(shí)驗(yàn)中,CYP2E1 C1/C1基因型發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)值為1.478(P0.05),不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生中重度肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)值為0.961(p0.05),不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以NAT2快乙酰化型為對(duì)照,NAT2中、慢乙酰化型發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)值分別為0.862和1.075。而慢乙�；椭�,NAT2*5/7發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)值為5.304(p0.05),不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而NAT2*4/7、NAT2*5/7發(fā)生中重度肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)值分別為2.235、2.050(p0.05),不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.抗CYP3A4、CYP2E1的抗體的表達(dá)量與肝損傷程度的相關(guān)性Western Blot實(shí)驗(yàn)表明中重度肝損傷患者的血清中存在抗CYP3A4、CYP2E1的抗體。ELISA實(shí)驗(yàn)表明中度和重度肝損傷患者血清中抗CYP3A4、CYP2E1抗體與輕度肝損傷患者血清中抗CYP3A4、CYP2E1抗體的表達(dá)存在顯著差異(p0.001)。結(jié)論1.約有55.38%的肝損傷的結(jié)核患者會(huì)發(fā)生肝損傷相關(guān)癥狀,當(dāng)肝損傷患者發(fā)熱、乏力、惡心、食欲不振時(shí),提示發(fā)生中重度肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)升高。2.從遺傳學(xué)角度發(fā)現(xiàn)CYP2E1和NAT2的基因多態(tài)性在肝損傷的發(fā)生及損傷程度中沒(méi)有影響。3.免疫應(yīng)答參與異煙肼和利福平聯(lián)合用藥產(chǎn)生肝損傷過(guò)程。
[Abstract]:Background and Objective : According to data published by the World Health Organization ( WHO ) , about 2 billion people have been infected with tuberculosis in 2016 , which caused 1.8 million patients to die . Results 1 . The risk value of liver injury in patients with moderate and severe liver injury was 1.478 ( P0.05 ) .

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R969

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本文編號(hào)：1405800