本文關(guān)鍵詞：長鏈非編碼RNA-H19促進乳腺癌細(xì)胞“干性”的維持　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： H19 LIN28 let-7 乳腺癌干細(xì)胞

【摘要】：長鏈非編碼RNA-H19(long non-coding RNA-H19,H19)是由H19基因編碼,長度為2.3kb,不能進行編碼蛋白的RNA,H19由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄,是一個印記癌基因。其次H19母系等位基因表達,是最早被發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA。近期研究發(fā)現(xiàn),H19可在多種原位或轉(zhuǎn)移的腫瘤中高表達,且與患者的不良預(yù)后有很大的相關(guān)性。由此證明,H19在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。研究報道,許多患乳腺癌的病人經(jīng)過常規(guī)的放化療治療后,常會伴隨腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,且造成的危害更加嚴(yán)重。鑒于此,科學(xué)家們對腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等機制進行了進一步的研究,提出腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)是造成癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根本原因。雖然經(jīng)過了數(shù)十年不斷的研究,至今還沒有找到可以靶向治療CSCs的治療方法。此外,一些列研究表明在乳腺癌中存在一小群乳腺癌腫瘤干細(xì)胞(breast cancer stem cells,BCSCs),是造成乳腺癌無法治愈的主要原因。迄今為止,對于H19如何調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究已有很多,也得到了許多令人振奮的結(jié)果。但H19在腫瘤干細(xì)胞中的調(diào)控機制還未能闡明。本課題通過對H19的深入研究,表明了H19對BCSCs干性的維持有不可或缺的作用。研究證實,在乳腺癌中H19可以作為競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)的功能作用于microRNA let-7(let-7),一個抑癌microRNA。所以在乳腺癌中H19可以通過吸附let-7來促進腫瘤的進程并調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的干性能力。此外,實驗數(shù)據(jù)表明,H19可正向調(diào)控LIN28的表達,LIN28的3’UTR區(qū)域存在可以和let-7結(jié)合的序列。我們得出結(jié)論,在乳腺癌中H19可通過調(diào)控microRNAs及腫瘤多潛能因子影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展進程。我們的主要研究流程及結(jié)果如下所示:1.我們在乳腺癌病人組織中驗證了H19的表達水平明顯升高,隨后應(yīng)用流式細(xì)胞分選實驗技術(shù)分選出BCSCs并驗證H19的表達水平。表明了H19在乳腺癌病人組織及乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞中顯著高表達。2.隨后對乳腺癌細(xì)胞中的H19進行異常表達處理(高表達或者敲降),通過細(xì)胞微球形成實驗發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中異常高表達H19可明顯促進腫瘤細(xì)胞干性能力的增強;與之相反,當(dāng)在細(xì)胞中敲降H19后可抑制BCSCs的干性特征。3.此后,我們發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中,H19可調(diào)控CSCs標(biāo)記物L(fēng)IN28的表達水平。并且LIN28表達水平的升高可以恢復(fù)由于H19降低而抑制的BCSCs的干性能力。相應(yīng)的,通過對乳腺癌病人組織分析的數(shù)據(jù)表明H19和LIN28在原發(fā)性乳腺癌中的表達水平有很大的相關(guān)性。4.在機制上,我們從以前的研究中發(fā)現(xiàn)H19可調(diào)控let-7的表達,而LIN28可調(diào)控let-7的生成。我們在乳腺癌細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn),let-7的表達水平?jīng)]有受H19表達的變化而變化,因此H19只影響let-7的生物利用度而不影響其表達水平,由此H19可作為ceRNA的功能吸附let-7,進而使其不能抑制其下游靶向基因的表達。而功能受到抑制的let-7,不能再抑制乳腺癌細(xì)胞中干細(xì)胞多潛能因子LIN28的表達,因此LIN28的表達水平會隨之升高,進而促進BCSCs干性能力的增強。結(jié)論:在此課題中,我們的研究結(jié)果揭示了在乳腺癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-H19、microRNA let-7和BCSCs標(biāo)記物L(fēng)IN28可形成一個調(diào)節(jié)通路,用于調(diào)控BCSCs的干性特征。因此,在乳腺癌的治療中,靶向此通路為我們提供了一種新的乳腺癌的治療策略。
[Abstract]:Long chain non RNA-H19 (long non-coding RNA-H19 encoding, H19 encoding by H19 gene) is not, the length of 2.3kb, encoding protein RNA, H19 transcription by RNA polymerase II, is a hallmark of cancer genes. Secondly H19 maternal allele expression, RNA. encoding is the first discovery of a recent study found that H19 can be expressed in a variety of in situ or metastatic tumors, and have great correlation with poor prognosis. It is proved that H19 in tumor development has played an important role. The research reports, many breast cancer patients after radiotherapy and chemotherapy in the treatment of conventional, often accompanied with the recurrence and metastasis of tumor cells the harm and cause more serious. In view of this, the scientists such as recurrence and metastasis of tumor mechanism was further studied, the cancer stem cells (cancer stem cells, CSCs) is caused by primary cancer recurrence and metastasis Because. Despite the continuous research for decades, has yet to find targeted therapy in the treatment of CSCs. In addition, some studies show that in breast cancer there is a small group of breast cancer stem cells (breast cancer stem cells, BCSCs), is the main cause of breast cancer cannot be cured. So far. H19 for the study of how to control the occurrence and development of tumor has many, also had many exciting results. But H19 in cancer stem cells in the regulation also failed to clarify this topic. Through in-depth research on H19, H19 on BCSCs show that the dry maintenance has an integral role. The research shows that, in breast cancer H19 can be used as a competitive endogenous RNA (competing endogenous RNA, ceRNA) function in microRNA let-7 (let-7), a tumor suppressor in breast cancer microRNA. so that H19 can promote tumor by adsorption let-7 The process and regulation of breast cancer cell dry ability. In addition, the experimental data show that H19 can positively regulate LIN28 expression, sequence binds to the let-7 and 3 'UTR region of LIN28. We conclude that in breast cancer H19 by regulating microRNAs and tumor pluripotent factor influence the progression of breast cancer the main research results and process. We are as follows: 1. in patients with breast cancer tissues we verified the expression level of H19 was significantly increased, the expression level of flow cytometry technique were selected BCSCs and validation of the H19 application. Then it H19 in patients with breast cancer and breast cancer stem cell like cells the increased expression of.2. after treatment of abnormal expression of H19 in breast cancer cells (high expression or knockdown), through cell microsphere formation experiment found in breast cancer cells with high expression of H19 can be obviously abnormal To promote and enhance tumor cell dry ability; on the contrary, when the drying characteristics of.3. knockdown of H19 in cells after inhibition of BCSCs since we found in breast cancer cells, H19 expression regulation of CSCs marker LIN28. And the increase of expression of LIN28 can be recovered by H19 and reduce the inhibition of BCSCs the drying ability. Accordingly, through the analysis of the patients with breast cancer data showed that the expression level of H19 and LIN28 in primary breast cancer.4. have great correlation in the mechanism, the H19 can regulate the expression of let-7 we found from previous studies, while LIN28 can be generated. We study the regulation of let-7 found in breast cancer cells, the expression level of let-7 was not affected by the expression of H19 and H19 changes, therefore only affect the bioavailability of let-7 without affecting the expression level of H19, which can be used as a function of adsorption of let-7 ceRNA, and then So that it can not inhibit the expression of target gene expression. And the function was inhibited by let-7, can inhibit the expression of pluripotent stem cell factor LIN28 in breast cancer cells, the expression level of LIN28 will increase, and then promote the enhancement of BCSCs dry ability. Conclusion: in this paper, our results reveal lncRNA-H19 in breast cancer cells, microRNA let-7 and BCSCs marker LIN28 can form a regulatory pathway for dry characteristic regulation of BCSCs. Therefore, in the treatment of breast cancer, targeting this pathway provides us a new therapeutic strategy for breast cancer.

【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1374064