本文關(guān)鍵詞：新型ATP敏感性鉀通道開放劑埃他卡林對束縛所致小鼠抑郁樣行為的改善作用及機制　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：抑郁癥是一種情緒障礙性疾病,其臨床的典型癥狀包括情緒低落、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害以及一系列軀體癥狀,如失眠、多夢、頭疼、耳鳴等,抑郁癥給人類造成的危害和給社會及家庭帶來的沉重負擔(dān)已成共識,并受到社會各界的密切關(guān)注。目前,抑郁癥已成為全球第四大疾患,世界衛(wèi)生組織預(yù)測,到2020年,全球抑郁癥發(fā)病率將僅次于冠心病,躍居到第二位。抑郁癥的發(fā)病機制較為復(fù)雜,主要包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說、免疫炎癥假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說以及神經(jīng)再生假說等。目前用于治療抑郁癥的藥物主要分為三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic antidepressant,TCA)、單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitor,MAOI)、選擇性 5-HT 再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、5-HT 和 NE 再攝取抑制劑(Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors,SNRIs)以及其他抗抑郁藥,然而,現(xiàn)有的抗抑郁藥僅對部分抑郁癥患者有效,且存在副作用大、治療起效慢、治療不徹底、需長期用藥、復(fù)發(fā)率高等缺點。因此,研究、闡明抑郁癥的病理機制,尋找抑郁癥干預(yù)的新靶標,研發(fā)抑郁癥治療的新藥是該領(lǐng)域研究的熱點和難點。ATP 敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channels,K-ATP 通道)是一類耦聯(lián)細胞代謝和電活動的非電壓依賴性的特殊鉀離子通道,其在皮層、海馬、下丘腦和神經(jīng)基底節(jié)等不同的腦區(qū)均有表達,K-ATP通道開放劑對心肌缺血、高血壓以及糖尿病均具有治療作用。近年來,有關(guān)K-ATP通道對中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的研究也逐漸受到人們的關(guān)注,體內(nèi)研究與體外研究均顯示,K-ATP通道開放劑對缺血性腦損傷、帕金森病等具有一定的實驗治療學(xué)效應(yīng)。研究表明,K-ATP通道不僅是氧化應(yīng)激、急性缺血缺氧等病理因素損傷時機體的重要內(nèi)源性保護機制,而且參與應(yīng)激所致抑郁癥的發(fā)病過程。埃他卡林(Iptakalim,Ipt)是我國研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥,是具有脂肪胺結(jié)構(gòu)的新結(jié)構(gòu)類型的K-ATP通道開放劑,在國際上被列為第九類鉀通道開放劑。埃他卡林是能夠透過血腦屏障的小分子化合物,此藥物最初被作為抗氋血壓藥物設(shè)計與開發(fā),但近年來的大量的實驗表明,埃他卡林具有確切的神經(jīng)保護作用。我們實驗室的前期研究也顯示,埃他卡林可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)再生、減輕神經(jīng)炎癥而緩解小鼠的抑郁樣行為,提示埃他卡林具有一定的抗抑郁作用。在本文工作中,我們采用短期和長期束縛應(yīng)激模式制備急性和慢性束縛應(yīng)激所致的抑郁樣小鼠模型,研究埃他卡林對抑郁癥小鼠的實驗治療作用及機制。目的:研究埃他卡林對束縛所致小鼠抑郁樣行為的治療作用及機制。方法:1.急性束縛應(yīng)激(Acute restraint stress,ARS):將 8 周齡的 C57BL/6J 雄鼠腹腔注射給予埃他卡林(10mg/kg),20min后束縛2h,后恢復(fù)30min處死并收集樣本。慢性束縛應(yīng)激(Chronicrestraint stress,CRS):將8周齡的C57BL/6J雄鼠每天束縛6h,共8周,后4周束縛前30min腹腔注射給予埃他卡林(10mg/kg),每周進行稱重,8周后進行常規(guī)的行為學(xué)檢測:曠場實驗(Openfield)和強迫游泳測試(Forced swimming test,FST),然后處死并收集樣本。2.應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定血清中的促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)以及皮質(zhì)酮(Corticosterone,CORT)的含量。3.應(yīng)用實時熒光定量 PCR 法(Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)檢測下丘腦炎癥相關(guān)分子,如白介素-1β(Interleukin-1beta,IL-1β)、白介素 6(Interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子 α(Tumor necrosis factor α,TNFα)和Toll樣受體4(Toll-likereceptor4,TLR4)以及氧化應(yīng)激相關(guān)分子,如NADPH氧化酶催化亞基gp91phox、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(induced-Nitric oxide synthase,iNOS)和核因子 E2 相關(guān)因子 2(Nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)和精氨酸加壓素(Arginine vasopressin,AVP)的 mRNA 表達水平。4.應(yīng)用Western blotting技術(shù)檢測p-PKA以及p-CREB的蛋白表達。5.應(yīng)用免疫熒光的方法觀察下丘腦神經(jīng)元中g(shù)p91phox蛋白的表達以及小膠質(zhì)細胞的激活狀態(tài)和TNFα的表達。結(jié)果:1.埃他卡林能夠逆轉(zhuǎn)長期束縛應(yīng)激所致小鼠體重減輕和抑郁樣行為CRS組小鼠的體重增加僅為對照組小鼠的65%;在曠場試驗中,與對照組小鼠相比,CRS組小鼠的自發(fā)活動距離降低了 30%;FST中,CRS組的不動時間增加,逃避時間減少。使用埃他卡林進行治療使體重的增加恢復(fù)至正常水平,FST的不動時間減少了 53%,逃避時間增加了 75%,提示埃他卡林的治療可以逆轉(zhuǎn)小鼠的抑郁樣行為。2.埃他卡林緩解應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠HPA軸功能紊亂埃他卡林具有逆轉(zhuǎn)ARS和CRS應(yīng)激引起的HPA軸相關(guān)激素ACTH和CORT分泌的變化以及CRH和AVP在轉(zhuǎn)錄水平變化的能力,使CRS及ARS組小鼠的ACTH和CORT恢復(fù)至正常水平;進一步的研究顯示,埃他卡林能夠抑制ARS所致小鼠下丘腦p-PKA和p-CREB的上調(diào),但CRS對p-PKA和p-CREB表達沒有影響。3.埃他卡林緩解ARS和CRS所致小鼠下丘腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激埃他卡林降低了 ARS和CRS小鼠下丘腦內(nèi)的炎癥相關(guān)分子IL-1β、IL-6、TNFα和TLR4的mRNA表達水平,并且顯著降低ARS和CRS小鼠下丘腦小膠質(zhì)細胞中TNFα的表達;同時,埃他卡林可降低ARS和CRS小鼠下丘腦的氧化應(yīng)激相關(guān)分子gp91phox,iNOS和Nrf2 mRNA的表達水平,并抑制神經(jīng)元中g(shù)p91phox的蛋白表達。結(jié)論:1.埃他卡林改善小鼠的抑郁樣行為,糾正了 ARS和CRS應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸相關(guān)激素分泌的紊亂。2.埃他卡林通過緩解小鼠下丘腦的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而發(fā)揮其抗抑郁效應(yīng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R965

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