本文關(guān)鍵詞：羥基紅花黃色素A改善缺血性腦卒中認(rèn)知功能的分子機(jī)制初步研究　出處：《華東師范大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究目的腦卒中(stroke)有兩種類型,分別是缺血性腦卒中(Ischemic stroke)、出血性腦卒中(Hemorrhagic stroke),其中缺血性腦卒中的發(fā)病率比出血性腦卒中要高,是臨床上最常見的腦卒中病理類型。腦卒中會引發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI),它增加了腦卒中患者再次復(fù)發(fā)的幾率,嚴(yán)重者將會出現(xiàn)癡呆癥狀。臨床數(shù)據(jù)顯示,若在腦卒中出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙初期就能得到確診并且給予相關(guān)的治療,這樣有可能降低血管性癡呆的發(fā)生幾率。然而,當(dāng)下針對缺血性腦卒及其伴隨的認(rèn)知損傷,缺乏有效的藥物或其它治療手段。我國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣血逆亂、瘀血阻滯會引發(fā)缺血心腦卒中。菊科植物紅花(Carthamus tinctorius L)具有活血化瘀的功能,它的主要活性成份是其花彟中的黃色素(Safflower yellow,SY),而羥基紅花黃色素 A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)的含量在SY中占比較高,是主要的活性單體。近年來,不斷有治療缺血性腦卒中過程中使用HSYA的研究報道。雖然HSYA的療效確切且安全,但是還存在一些亟待改善的問題,如生物利用度低,給藥時間窗短等。而更重要的是,我們對缺血性腦卒中治療和預(yù)后過程中,HSYA對缺血帶來的認(rèn)知損傷是否具有很好的改善作用知之不多,對其腦保護(hù)作用的分子轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制則了解更少。臨床使用SY一般采用靜脈注射給藥,而有動物研究則發(fā)現(xiàn)頸動脈給藥的方式優(yōu)于靜脈給藥,因為這種給藥方式可有效減少藥物經(jīng)血管的循環(huán)且到達(dá)病灶的時間,提高局部藥物濃度,從而改善藥物利用率和藥效,并且還能擴(kuò)張血管,改善病灶處血流量。本研究利用缺血性腦卒中MCAO大鼠模型,嘗試通過頸動脈給藥來探究HSYA對于缺血性腦卒中的治療保護(hù)情況,同時考察不同時間窗給藥與藥效之間的關(guān)系。在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步圍繞HSYA神經(jīng)保護(hù)的JAK2/STAT3/SOCS3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子途徑等問題展開研究,以期在更深入了解HSYA藥物作用機(jī)制的同時,能為臨床上缺血性腦卒中HSYA治療方案的優(yōu)化提供實驗依據(jù)。實驗方法建立腦中動脈栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)大鼠模型,考察頸動脈注射給藥方式下,不同給藥時間窗(缺血再灌注3h,6h,9h)和不同給藥劑量(4mg/kg,8mg/kg,16mg/kg)情況下,HSYA對缺血性腦卒中的治療效果。從神經(jīng)功能性評分、腦組織水腫以及大腦梗死體積的變化來評估HSYA經(jīng)頸動脈給藥的藥效。通過曠場試驗、水迷宮、被動回避實驗相關(guān)行為學(xué)來進(jìn)行檢測HSYA對于缺血性腦卒中的認(rèn)知功能是否具有改善作用。通過western bolt實驗來檢測缺血性腦卒中中,HSYA對大腦JAK2/STAT3/SOCS3信號通路的調(diào)控作用。實驗結(jié)果(1)在缺血再灌注3h時給藥8mg/kg、16mg/kg時,增加神經(jīng)功能的評分、減少大鼠的大腦梗死體積、降低大腦組織的含水量。而在缺血6h,9h頸動脈給藥,各組幾乎無差異,說明沒有藥效作用。(2)通過曠場試驗、水迷宮、避暗被動回避實驗,結(jié)果顯示8mg/kg、16mg/kg給藥組對于學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知程度有著一定的恢復(fù)。(3)在缺血再灌注3h時給藥8mg/kg、16mg/kg時,通過western bolt實驗發(fā)現(xiàn),STAT3蛋白、JAK2蛋白、SOCS3蛋白的表達(dá)量上升,p-JAK2蛋白、p-STAT3蛋白的表達(dá)量則下降。而在缺血6h,9h頸動脈給藥,則沒有相關(guān)蛋白地表達(dá)變化,說明沒有藥效作用。實驗結(jié)論HSYA可顯著減少M(fèi)CAO大鼠大腦的梗死體積、增加神經(jīng)功能評分及降低腦水腫,并能顯著改善認(rèn)知功能。HSYA這些作用與海馬JAK2/STAT3/SOCS3信號通路的調(diào)控有關(guān)。HSYA的有效劑量是8mg/kg、16mg/kg,并且頸動脈給藥的利用率大于靜脈注射,JAK2/STAT3/SOCS3信號途徑可能是HSYA治療缺血性腦卒中的潛在治療靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R965;R-332

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1334507