發(fā)布時間：2017-12-25 09:38

  本文關(guān)鍵詞：Theacrine促睡眠作用機制的研究及馬錢苷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的初探　出處：《北京中醫(yī)藥大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：隨著社會競爭日益激烈,失眠、抑郁、焦慮等中樞神經(jīng)性系統(tǒng)疾病逐漸增多并且嚴重影響人們的日常生活。目前,治療失眠、抑郁、焦慮等中樞神經(jīng)性系統(tǒng)疾病仍以西藥為主導(dǎo)。然而由于西藥普遍具有長期使用易產(chǎn)生依賴性、毒副作用大等缺點使其在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性。許多傳統(tǒng)中藥及天然藥物中的有效成分對于治療精神類疾病具有療效確切,副作用小的特點。因此,從傳統(tǒng)中藥和天然藥物中尋找新的治療精神類疾病的活性物質(zhì)并最終應(yīng)用于臨床已成為研究的熱點。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)茶組植物苦茶(Camellia assamica var.kucha)中的一種嘌呤生物堿類化合物—theacrine(1,3,7,9-tetramethyluric acid,1,1,3,7,9-四甲基尿酸)具有鎮(zhèn)靜催眠作用,在此基礎(chǔ)上,本論文進一步對theacrine促睡眠作用的作用特點以及作用機制進行了較為深入的研究。此外,本論文還首次對中藥山茱萸(Cornus officinalis Sieb.et Zucc.)中的環(huán)烯醚萜類化合物—馬錢苷(Loganin)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用進行了系統(tǒng)評價,首次證實馬錢苷具有鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁等中樞神經(jīng)藥理活性。本研究可為theacrine和馬錢苷作為鎮(zhèn)靜催眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥先導(dǎo)化合物進一步開發(fā)利用提供實驗依據(jù)。[目的]1.確證theacrine促睡眠作用的藥理活性的最佳劑量,并對其催眠作用特點進行進一步的研究。2.探究theacrine催眠作用的作用機制。3.闡明theacrine發(fā)揮催眠作用與腺苷受體的相關(guān)性。4.對馬錢苷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用進行初探,評價馬錢苷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。[方法]].通過小鼠自主活動、閾下及閾上劑量戊巴比妥鈉協(xié)同實驗確證theacrine鎮(zhèn)靜催眠的作用,篩選出最佳有效用量。2.采用自動化睡眠-覺醒行為生物解析系統(tǒng),同步記錄大鼠腦電波與肌電波,從而建立睡眠分析系統(tǒng),觀察theacrine對大鼠睡眠時相的影響,從而進一步確證theacrine促睡眠作用的藥理活性,并對其促睡眠的作用特點進行闡述。3.從腺苷系統(tǒng)、5-羥色胺系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)三個角度,聯(lián)合使用各個受體拮抗劑或激動劑初步探究theacrine發(fā)揮促睡眠作用的機制。4.聯(lián)合采用選擇性腺苷A1受體拮抗劑與激動劑來觀察theacrine鎮(zhèn)靜催眠作用與腺苷A1受體之間的關(guān)系;聯(lián)合使用選擇性腺苷A2A受體拮抗劑與激動劑來闡明theacrine鎮(zhèn)靜催眠作用與腺苷A2A受體的相關(guān)性。5.采用HPLC-DAD檢測器檢測了大鼠的丘腦、前額皮質(zhì)與海馬組織內(nèi)腺苷及腺苷脫氨酶的含量,比較空白組與給藥組的差異,探究theacrine鎮(zhèn)靜催眠作用的作用機制。6.采用小鼠自主活動、閾下及閾上劑量戊巴比妥鈉協(xié)同實驗觀察馬錢苷是否具有鎮(zhèn)靜催眠作用,并通過大鼠腦電實驗進一步闡明馬錢苷鎮(zhèn)靜催眠作用及其作用特點。7.通過小鼠強迫游泳實驗與懸尾實驗觀察馬錢苷是否具有抗抑郁作用。8.通過熱板實驗與冰醋酸扭體實驗觀察馬錢苷是否具有鎮(zhèn)痛作用。9.聯(lián)合使用戊四唑模型研究馬錢苷是否具有抗驚厥作用。[結(jié)果]1.在小鼠自主活動實驗中,theacrine能夠顯著的抑制小鼠的水平活動次數(shù),且在給藥后5 min出現(xiàn)明顯的抑制作用,具有起效迅速的作用特點。在閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同實驗中,theacrine(3 mg/kg)可顯著的增加小鼠入睡比率,并在閾上劑量戊巴比妥鈉協(xié)同實驗中,theacrine(3 mg/kg)既可縮短小鼠睡眠潛伏期又可延長小鼠睡眠總時間,具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。2.在大鼠腦電實驗中發(fā)現(xiàn),theacrine(2 mg/kg)可明顯的縮短大鼠睡眠潛伏期并可增加大鼠睡眠總時間,在睡眠分期中,theacrine(2 mg/kg)可延長大鼠非快眼動睡眠的時間和比例,但對快眼動睡眠沒有顯著的改變。3.Theacrine(3 mg/kg)可拮抗腺苷受體拮抗劑咖啡因誘導(dǎo)的,失眠現(xiàn)象。進一步實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),theacrine(3 mg/kg)具有拮抗選擇性腺苷A1受體拮抗劑DPCPX與選擇性腺苷A2A受體拮抗劑SCH 58261的作用,與此同時theacrine(3 mg/kg)對選擇性腺苷A1受體激動劑CCPA與選擇性腺苷A2A受體激動劑CGS 21680表現(xiàn)出了一定的協(xié)同作用。此外,HPLC檢測結(jié)果顯示,theacrine可升高大鼠腦內(nèi)腺苷水平,并對大鼠腦內(nèi)腺苷脫氨酶具有一定的抑制作用。因此theacrine發(fā)揮促睡眠作用可能是通過腺苷受體介導(dǎo),并與腺苷A1受體和A2A受體均相關(guān)。4.在小鼠自主活動實驗中,馬錢苷(50 mg/kg)顯著的抑制小鼠的自主活動次數(shù),且在給藥后5 min出現(xiàn)明顯的抑制作用,藥物作用時間可持續(xù)到給藥后180 min,具有起效迅速,藥效持久的作用特點。在戊巴比妥鈉協(xié)同實驗中,馬錢苷(50 mg/kg)可增加閾下劑量戊巴比妥鈉小鼠的入睡比率,并可延長閾上劑量戊巴比妥鈉小鼠的睡眠時間,表現(xiàn)出了顯著的促睡眠作用。在大鼠腦電實驗中發(fā)現(xiàn),馬錢苷(35 mg/kg)可明顯的縮短大鼠睡眠潛伏期并可增加大鼠睡眠總時間,并通過延長大鼠非快眼動睡眠的時間和比例調(diào)節(jié)大鼠睡眠質(zhì)量,但馬錢苷(35 mg/kg)對快眼動睡眠并沒有顯著的改變。5.在強迫游泳實驗與懸尾實驗中,馬錢苷(50mg/kg)可明顯的縮短小鼠不動時間,表現(xiàn)出較好的抗抑郁作用。6.在熱板實驗中,馬錢苷(50mg/kg)可延長小鼠痛閾潛伏期;在醋酸扭體實驗中,馬錢苷(50 mg/kg)可顯著減少小鼠扭體次數(shù),在一定程度上緩解小鼠疼痛癥狀。7.在戊四唑誘導(dǎo)小鼠驚厥實驗中,馬錢苷各劑量組均沒有表現(xiàn)出保護與改善作用。[結(jié)論]1.Theacrine具有顯著的鎮(zhèn)靜催眠作用,并可通過調(diào)節(jié)非快眼動睡眠這一睡眠時期改善大鼠的睡眠質(zhì)量。Theacrine發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用主要是通過腺苷受體介導(dǎo),且theacrine可同時作用于腺苷A1受體與腺苷A2A受體從而誘導(dǎo)睡眠。2.馬錢苷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出顯著的調(diào)節(jié)作用,具有較好的抗抑郁作用、鎮(zhèn)靜催眠和鎮(zhèn)痛的藥理活性。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

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1 姜慧禎;林娜;;至寶三鞭丸中馬錢苷的含量測定[J];西北藥學(xué)雜志;2011年01期

2 姜慧禎;林娜;;至寶三鞭精中馬錢苷的含量測定[J];遼寧中醫(yī)雜志;2011年05期

3 杜小偉;范力力;王京輝;張小茜;閃t熿，

本文編號：1332324