本文關鍵詞：吡咯并三嗪酮類PARP-1抑制劑的設計、合成及生物活性　出處：《南京中醫(yī)藥大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)是真核生物細胞中存在的一種核酶,主要參與DNA修復過程并維持基因組的穩(wěn)定性�，F有PARP-1抑制劑大多以酶天然底物NAD+的煙酰胺部分為結構基礎進行設計,其結構差異較大。我們基于靶標和底物的結合特征進行分析,發(fā)現PARP-1抑制劑的共同結構特點是具有關鍵酰胺基團和剛性平面結構,這些關鍵特征是活性PARP-1抑制劑與蛋白結合的基礎。此外,活性位點內部還存在一個大的疏水口袋,可允許PARP-1抑制劑側鏈引入不同的基團以增加抑制活性及其他理化性質,此結構特點給了 PARP-1抑制劑非常大的改造空間。本文以進展最快、研究最多的Olaparib為模板,在保持酰胺構象和母核平面結構這些關鍵特征的基礎上,設計了一類結構新型PARP-1抑制劑,吡咯并三嗪酮類PARP-1抑制劑;考慮到活性位點內部的大疏水口袋可容納基團的多樣性,在母核的基礎上連接不同的側鏈以考查其對活性的影響。同時本文采用分子對接技術,通過分析化合物與PARP-1之間的相互作用,驗證化合物設計的合理性、確保所設計目標化合物與PARP-1蛋白之間能夠較好結合。吡咯并三嗪酮類衍生物的合成主要分成3步;首先,在Cu+催化下,吡咯,炔和對甲苯磺酰疊氮進行3分子的偶聯(lián)反應;之后,在強堿性條件下與肼基甲酸乙酯成環(huán)并將腈基水解成羧基;最后,與哌嗪環(huán)脫水縮合得到了目標化合物。以Olaparib為對照藥,對所合成的吡咯并三嗪酮類衍生物進行了體外抗腫瘤活性研究,結果顯示:化合物1-34、1-35、1-38和1-39顯示出強抗腫瘤活性(IC50值分別是39.1nM、69.3nM、30.5nM和31.3nM),其構效關系表明:1.結構中吡咯環(huán)引入C1原子能顯著提高化合物活性,且吡咯環(huán)二氯取代化合物活性略優(yōu)于一氯取代化合物。2.哌嗪末端連接環(huán)丁基甲�；铜h(huán)戊基甲�；鶗r化合物活性最優(yōu)。3.結構中芐基對位引入F原子不能顯著增加化合物活性;應用Alarm blue法對1-32、1-34、1-35、1-38和1-39進行了正常細胞毒性測試。結果顯示1-32,1-34和1-35對正常細胞毒性很弱(IC50值分別為5303nM,3121nM,6025nM)。1-34和1-35顯示出強抗腫瘤活性和弱的細胞毒性,可以作為PARP-1抑制劑的候選化合物進行更加深入的研究。
【學位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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