本文關(guān)鍵詞：對乙酰氨基酚致肝臟損傷的文獻計量學分析及AOP框架的構(gòu)建　出處：《廣西醫(yī)科大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：目的:藥物性肝毒性(drug induced liver injury,DILI)作為常見的藥源性疾病,是由藥物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷,可病發(fā)于健康人群,也可病發(fā)在已患有嚴重肝病的患者中。隨著各種新藥的廣泛使用以及聯(lián)合用藥的增多,藥物性肝毒性的發(fā)生率也逐年增長。據(jù)不完全統(tǒng)計,目前已有1000多種藥物具有嚴重的肝臟毒性,這些藥物可引發(fā)多種肝臟疾病,例如肝細胞壞死、脂肪性肝炎、肝硬化等。肝臟是藥物代謝的重要器官,多數(shù)藥物在肝臟經(jīng)生物轉(zhuǎn)化排出,在此過程中,藥物及其代謝產(chǎn)物可以直接或間接造成肝臟損傷。因此,藥物引發(fā)的肝臟損傷是制藥企業(yè)和臨床醫(yī)生都十分關(guān)注的問題。對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)作為臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物,在治療水平下是一種安全的藥物,過量服用后則會在人和動物體內(nèi)引發(fā)嚴重的肝臟損傷,已受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。在美國,對乙酰氨基酚引發(fā)的肝臟損傷是急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)的最常見誘因,該藥物引發(fā)的肝臟損傷已成為研究熱點。在過去近50年中,對乙酰氨基酚引發(fā)的肝臟損傷取得了實質(zhì)性的研究進展,而在肝毒性的發(fā)生機制、防治措施等研究方面并未達到一致性的共識。文獻計量學作為一門交叉學科,采用數(shù)學和統(tǒng)計學手段,定量地分析計量對象,包括文獻量(各種出版物,尤以期刊論文和引文居多)、作者數(shù)(個人集體或團體)、詞匯數(shù)(各種文獻標示,主要以主題詞居多)等,可客觀、科學、全面地對整個研究領(lǐng)域和趨勢做定量分析,并為該領(lǐng)域的后續(xù)研究提供思路。有害結(jié)局路徑(AOP)的概念已逐漸被人們熟悉,用以描述已有知識關(guān)于一個直接的分子起始事件(mie)與在生物不同組織層次水平(如細胞、器官、機體、群體)所出現(xiàn)的與管理決策相關(guān)的終極有害效應(yīng)之間的因果聯(lián)系。也就是說,aop就是一個從mie到我們所關(guān)注的機體有害結(jié)局所發(fā)生的一系列連續(xù)事件。對乙酰氨基酚作為肝臟毒性的代表藥物,由于其致病機理相對清楚,實驗相關(guān)數(shù)據(jù)較為充足,為構(gòu)建對乙酰氨基酚引發(fā)肝臟損傷的aop框架奠定了基礎(chǔ)。目前認為,napqi與肝細胞內(nèi)生物大分子結(jié)合被認為是啟動肝臟損傷的起始事件。鑒于肝臟損傷形成的分子網(wǎng)絡(luò)和通路的復(fù)雜性,單一的測試方法不能覆蓋aop的全部機制,基于現(xiàn)有的知識,應(yīng)用整合毒性測試策略和基于證據(jù)權(quán)重的原則,將體外-體內(nèi)的毒性測試策略相結(jié)合,可建立較全面的評價體系,來綜合評價對乙酰氨基酚引發(fā)的肝臟損傷。方法:本研究第一章主要通過文獻計量學方法,探討對乙酰氨基酚致肝臟損傷的研究現(xiàn)狀及熱點。以醫(yī)學主題詞表(mesh)制定檢索策略,檢索pubmed/medline數(shù)據(jù)庫,獲取對乙酰氨基酚致肝臟損傷的相關(guān)文獻,將題錄信息導(dǎo)入thomsondataanalyzer(tda)軟件,對文獻中的基本特征進行解析,采用可視化網(wǎng)絡(luò)圖展示作者間合作關(guān)系,并利用共詞分析及聚類分析等方法對高頻mesh詞進行熱點分析。第二章基于文獻計量學的結(jié)果,進一步梳理、分析研究熱點,確定對乙酰氨基酚致肝臟損傷aop框架中的分子起始事件(mie)、關(guān)鍵事件(kes)和不良結(jié)局(ao),進而構(gòu)建對乙酰氨基酚引起肝臟損傷的aop框架。采用bradfordhill準則對其進行證據(jù)權(quán)重評估,解答oecd提出的有關(guān)aop可信性評價的關(guān)鍵問題,評估其可信度。結(jié)果與討論:根據(jù)檢索策略獲得文章1714篇,1966年~2015年發(fā)文數(shù)量隨年份呈增長趨勢;美國和英國刊發(fā)文章數(shù)量最多;《肝病學》(hepatology)雜志刊登的文章數(shù)量最多,《柳葉刀》(lancet)影響因子最高;williamsroger是發(fā)文最多的作者,williamm.lee是各國作者間相互合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)中的中心人物。針對mesh詞分類結(jié)果,最受關(guān)注的研究對象是男性群體,這可能由于男性易暴露酒精等因素,促使對乙酰氨基酚產(chǎn)生致肝毒性極強的代謝產(chǎn)物;實驗常采用小鼠、大鼠和倉鼠等動物模型,hepg2細胞、中性粒細胞和kupffer細胞等體外模型也常用于探討機制的研究。在研究方法中,臨床上常用肝功能測試、植物療法和肝移植治療肝損傷;實驗室主要研究方法包括生物學標記、免疫組織化學法、蛋白質(zhì)印跡法等;流行病調(diào)查則采用回顧性研究和前瞻性研究。在重要指標中,判定各種反應(yīng)機制和結(jié)局等最常用的指標涉及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alt)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ast)、膽紅素、堿性磷酸酶、腫瘤破壞因子-α、丙二醛、活性氧(ros)等。在損傷機制中,主要包括氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、藥物間相互作用和協(xié)同作用,生物轉(zhuǎn)化、氧化還原、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等,這些效應(yīng)特異性地發(fā)生在肝臟損傷的過程;在主要結(jié)局中,器官層面多關(guān)注急性肝衰竭、肝炎、肝再生等。從1714篇文章中得到2702個mesh詞,采用高頻低頻詞界分公式計算出的臨界詞頻(t)為51,得到詞頻≥51的高頻詞63個;對63×63共現(xiàn)頻率矩陣進行k-均值聚類分析,將63個高頻詞聚類為6類,將反映的研究熱點相似的主題詞合并,整理之后得到3個研究熱點,即:對乙酰氨基酚的肝毒性機制研究、對乙酰氨基酚肝臟毒性保護作用的研究、對乙酰氨基酚致肝損傷的臨床治療及流行病學調(diào)查。根據(jù)oecd提出的aop構(gòu)建的指導(dǎo)原則,我們成功構(gòu)建并評價了對乙酰氨基酚引起肝損傷的aop框架,包括分子作用:氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、氧化還原、ros生成等;毒性通路:c-junn-terminalkinase(jnk)信號通路、keap1-nrf2-are信號通路;細胞反應(yīng):細胞凋亡、壞死;器官反應(yīng):膽汁淤積、肝炎、肝衰竭、肝硬化。結(jié)論:1、采用tda軟件,以pubmed/medline為數(shù)據(jù)庫來源,用標準mesh詞制訂檢索策略的文獻計量學方法,在研究對象、結(jié)局變量、影響因素、研究設(shè)計/方法,研究內(nèi)容/機制、治療手段六方面,得出對乙酰氨基酚肝毒性的機制、保護作用及治療研究三個熱點。2、初步構(gòu)建了對乙酰氨基酚致肝臟損傷AOP框架的基本信息模塊,并對其做了證據(jù)權(quán)重和可信度評估。此外,針對AOP的定量部分,具體有待進一步研究證實。
【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R595.3;G353.1

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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3 高平章;陳金珍;李安娜;蘇玉梅;高夏芳;張e，

本文編號：1318559