本文關(guān)鍵詞：化學(xué)酶法合成腫瘤相關(guān)糖抗原N3 minor八糖　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：腫瘤細(xì)胞表面會(huì)過度表達(dá)一些特殊的糖鏈結(jié)構(gòu),這些糖鏈結(jié)構(gòu)被稱之為"腫瘤相關(guān)糖抗原"(tumor-associated carbohydrate antigens,TACAs)。TACAs 是腫瘤細(xì)胞表面重要的分子標(biāo)記物,因此獲得結(jié)構(gòu)均一、確定的糖抗原,用于研究其生物學(xué)活性、研發(fā)抗腫瘤疫苗進(jìn)而治療癌癥,有著非常重要的意義。在 TACAs 中,Lewis 抗原占多數(shù)。例如 Lewis x(Le~x)、Lewis a(Le~a)、Lewis y(Le~y)、sialyl Lewis x(SLe~x)、N3 等。N3 抗原是一對(duì)來自于人乳同時(shí)在許多腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的同分異構(gòu)體,包括N3 major抗原{Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAcβ1→6[Galβ1→3(Fuccα1-→4)GlcNAcβ1→3]Galβ1→4Gl c}和 N3 minor 抗原{Galβ1→4(Fuccα1→3)GlcNAcβ1→6[Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAcβ1→3]Galββ→4Glc},因其含有多個(gè) Lex[Galβ1→4(Fucα1→3)GlcNAc]結(jié)構(gòu)而備受關(guān)注。近來有報(bào)道將N3抗原用作胃腸道腫瘤的探針,可以有效地診斷早期胃腸道癌癥,這一發(fā)現(xiàn)也促進(jìn)了 N3抗原用于抗腫瘤疫苗的研究。對(duì)于N3抗腫瘤疫苗的設(shè)計(jì),首要的任務(wù)是獲得N3抗原。然而,從人體中,以提取的方式獲得結(jié)構(gòu)均一且確定的N3抗原是非常困難的,這也大大限制其活性研究。近20年來,全化學(xué)合成和化學(xué)酶法合成策略相繼被應(yīng)用到N3抗原的合成中。然而,由于糖環(huán)上有多個(gè)裸露羥基,為保證其區(qū)域選擇性,全化學(xué)合成策略往往需要繁瑣的保護(hù)、去保護(hù)操作和分離純化過程,導(dǎo)致反應(yīng)總收率較低。相對(duì)于化學(xué)合成策略,化學(xué)酶法合成策略結(jié)合了化學(xué)合成的靈活性和酶法合成的高效性、高立體選擇性和高區(qū)域選擇性,能快速、高效地合成N3抗原。因此,我們選擇化學(xué)酶法合成策略用于N3 minor抗原的高效合成。值得一提的是,在N3 minor抗原的合成過程中,我們?cè)谄溥�原端引入適當(dāng)?shù)倪B接臂,可用于進(jìn)一步的活性評(píng)價(jià)和抗腫瘤疫苗的研發(fā)。本論文取得的主要成果包括以下幾個(gè)方面的工作:(1)以還原端連有丙基疊氮的乳糖苷為起始反應(yīng)物,經(jīng)過五步便捷的化學(xué)操作高效地合成3',6'位羥基裸露的乳糖苷受體。(2)通過乙�；腉lcNHTFA的三氯乙酰亞胺酯給體與3',6'位羥基裸露的乳糖苷受體的糖苷化反應(yīng)完成全保護(hù)四糖的組裝,再經(jīng)過脫保護(hù)操作得到N3 minor抗原的核心四糖。(3)以核心四糖為酶法糖鏈延伸的底物,首先通過由β1-4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶催化的糖苷化對(duì)其進(jìn)行半乳糖基化修飾,再通過由α1-3-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶催化的糖苷化對(duì)其進(jìn)行巖藻糖基化修飾,最終完成還原端連有丙基疊氮的N3 minor抗原的高效合成。本論文的創(chuàng)新點(diǎn)主要包括:首次通過化學(xué)酶法合成策略實(shí)現(xiàn)了還原端連有丙基疊氮的N3 minor抗原的制備級(jí)的合成。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R945

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本文編號(hào)：1309078