本文關鍵詞：阿霉素脂質體與致孔肽相互作用的研究

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【摘要】：目的:阿霉素(doxorubicin,DOX)又稱多柔比星,是蒽環(huán)霉素類抗生素。在上世紀60年代初首次從一種鏈霉菌中分離出來。阿霉素對惡性腫瘤的治療范圍很寬。廣泛用于治療血液系統(tǒng)癌癥、實體瘤和肉瘤。在上世紀60年代末,阿霉素在臨床試驗中則顯示出了抗腫瘤的療效,但是對正常細胞有毒性作用,因此提高藥物的靶向性和降低藥物的毒性是研究的重點。脂質體(liposome)是人工制備的由磷脂雙分子定向排列而成的封閉囊泡,具有良好的靶向作用。脂質體作為藥物輸送系統(tǒng),具有改善藥物的藥代動力學、體內分布和降低毒性的優(yōu)點。近年來,相關研究顯示,用脂質體載運的阿霉素不僅抗腫瘤作用類似或稍強于游離的阿霉素,而且能顯著減少心臟毒性作用,治療范圍得到擴大。對脂質體進行靶向修飾更能增強藥效降低毒副作用。致孔肽(pore-forming peptide)是一種線性肽,具有α螺旋構象,廣泛存在于自然界中。它可以誘導脂質膜的滲透,在膜的表面自組裝形成孔,使得小分子物質從膜內流出。將致孔肽與脂質體載體連接,促使藥物分子從脂質體內快速釋放到腫瘤細胞外,增強藥物在腫瘤部位的聚集。本文通過硫酸銨梯度法制備了阿霉素脂質體載體。并對其外觀形態(tài)、粒徑、包封率進行了穩(wěn)定性考察,篩選出理化性質優(yōu)良的處方。通過考察脂質體載體的熒光泄露,考察脂質體載體與致孔肽的相互作用特征。方法:通過查閱文獻及實驗研究,確定了阿霉素脂質體的制備方法。采用薄膜分散法制備空白脂質體,采用硫酸銨梯度法進行藥物裝載。通過測定載藥脂質體的粒徑、電位、包封率對載體進行表征。以粒徑、多分散系數(shù)、包封率、釋放度為考察指標,重點研究了載體的物理化學穩(wěn)定性(以粒徑、多分散系數(shù)、包封率為指標)和載藥穩(wěn)定性(以釋放度為指標),篩選出最佳的制劑處方。使用高通量實時熒光分析系統(tǒng),考察脂質體載體的熒光泄露率,評價脂質體載體與致孔肽作用能力,篩選出合適的脂質體載體和致孔肽。結果:根據(jù)不同脂材配比,不同的制備條件,制備了7種阿霉素脂質體。阿霉素脂質體載體粒徑在110 nm~150 nm之間,分布均勻,成正態(tài)單峰分布。PDI小于0.3,阿霉素脂質體載體的zeta電位均呈負電性。阿霉素脂質體載體的包封率在83%~99%之間。POPC-DOX放置30天后,脂質體載體顏色變深,出現(xiàn)分層,粒徑、PDI、包封率變化較大,表明POPC-DOX脂質體載體穩(wěn)定性較差。其余6種脂質體載體放置60天后,脂質體載體外觀無分層,色澤均一,粒徑、PDI、包封率變化較小,表明剩余6種脂質體載體有較好的穩(wěn)定性。釋放度測定結果表明,脂質體載體在三種釋放介質中,累積釋放率相對較低,穩(wěn)定性較好。通過熒光泄露實驗,建立了脂質體載體與致孔肽相互作用的評價方法,通過考察阿霉素熒光泄露,評價致孔肽作用于脂質體載體的通透性能力。結論:脂質體載體的制備方法簡便,并且制備時間短,經過多個批次脂質體表征結果驗證,此制備方法的重現(xiàn)性較好,包封率測定方法簡便。建立了脂質體載體與致孔肽相互作用的評價方法,通過考察阿霉素熒光泄露,評價致孔肽作用于脂質體載體的通透性能力。
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R943

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