本文關(guān)鍵詞：基于二硫鍵自組裝多功能靶向納米給藥系統(tǒng)研究

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【摘要】：近年來(lái)關(guān)于納米給藥系統(tǒng)的研究越來(lái)越多,相比常規(guī)藥物其靶向性好、功能多樣等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。但目前的納米給藥系統(tǒng)仍然有諸多缺點(diǎn),比如載體生物相容性較差、毒副作用較大。小分子自組裝納米藥物由于避免了高分子載體的引入,減輕了給藥系統(tǒng)對(duì)機(jī)體毒副作用而受到越來(lái)越多的關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道,在兩個(gè)疏水性藥物之間引入一個(gè)二硫鍵,可以平衡分子間的作用力,形成一種比較穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu),而且,二硫鍵本身具有還原敏感性,在還原性谷胱甘肽的作用下可以迅速斷裂,從而釋放藥物。但是,目前的抗腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用有限,其中一個(gè)重要的原因就是腫瘤細(xì)胞在化療藥物刺激下,會(huì)通過(guò)自噬保護(hù)自己,導(dǎo)致藥物療效不佳,腫瘤復(fù)發(fā)率較高。在腫瘤治療中,羥基氯喹由于可以抑制自噬體與溶酶體的融合,打斷腫瘤的自我保護(hù)途徑,常被用來(lái)與化療和放療藥物聯(lián)合使用,從而提高腫瘤殺傷力。相比單一的化學(xué)療法,化療與熱療相結(jié)合的治療效果更佳,吲哚菁綠是FDA批準(zhǔn)的具有近紅外特性的光學(xué)診斷試劑,不但具有良好的光學(xué)成像功能,而且在近紅外激光照射下具有優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換效率,可以使腫瘤局部溫度驟升,殺死癌細(xì)胞。本課題首先將阿霉素與羥基氯喹通過(guò)二硫鍵作為連接臂化學(xué)連接起來(lái),并通過(guò)一系列表征如紫外光譜,核磁共振氫譜,透射電鏡以及分子動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證產(chǎn)物;然后通過(guò)負(fù)載吲哚菁綠,再進(jìn)行PEG化,成功地構(gòu)建了一種化療與熱療相結(jié)合、還原敏感、光學(xué)成像的自組裝多功能靶向納米給藥系統(tǒng)ICG/DOX-SS-HCQ/DSPE-PEG-FA,其粒徑為135nm左右,電位為-22mv。納米制劑的體外釋藥及光熱轉(zhuǎn)換效率結(jié)果顯示,該制劑在還原性谷胱甘肽作用下能夠快速釋放藥物以及在近紅外激光照射下具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,負(fù)載葉酸的納米制劑能夠通過(guò)MCF-7癌細(xì)胞膜表面高度表達(dá)的葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑快速進(jìn)入細(xì)胞。并在細(xì)胞漿中谷胱甘肽的作用下,二硫鍵發(fā)生斷裂,釋放出游離藥物阿霉素并進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮藥效。納米制劑對(duì)MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與原料藥阿霉素相比,納米制劑的細(xì)胞毒性明顯增強(qiáng),結(jié)合激光照射后,納米制劑的細(xì)胞毒性更加顯著。免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,羥基氯喹可以有效地抑制自噬,增強(qiáng)阿霉素的治療效果。這些結(jié)果說(shuō)明,聯(lián)合化療與熱療的納米制劑在體外能夠快速被MCF-7攝取并對(duì)其產(chǎn)生較大的毒性。活體成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與游離的吲哚菁綠相比,納米給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的滯留時(shí)間更長(zhǎng),在腫瘤部位的蓄積也更多,顯示出該給藥系統(tǒng)具有長(zhǎng)循環(huán)和良好的腫瘤靶向性。裸鼠藥效學(xué)結(jié)果表明,與阿霉素原料藥相比,納米制劑組可以有效的抑制腫瘤生長(zhǎng),特別是使用激光照射后,腫瘤的體積減小了68%,Tunel染色結(jié)果也顯示了納米制劑特別是激光照射組能夠?qū)е赂嗟募?xì)胞凋亡,說(shuō)明納米給藥系統(tǒng)能夠有效地抑制腫瘤生長(zhǎng),產(chǎn)生良好的治療效果。上述結(jié)果表明,本課題構(gòu)建的ICG/DOX-SS-HCQ/DSPE-PEG-FA納米給藥系統(tǒng)是一種具有谷胱甘肽響應(yīng)性、光學(xué)成像、靶向性、化療與熱療為一體的新型藥物傳遞體系,在腫瘤的治療中具有良好應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R943

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