發(fā)布時(shí)間：2017-12-14 11:20

  本文關(guān)鍵詞：基于分子網(wǎng)絡(luò)的過敏性鼻炎的藥物設(shè)計(jì)方法研究

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【摘要】：過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是由免疫球蛋白(IgE)介導(dǎo)通過釋放組織胺或其他化學(xué)活性物質(zhì)誘發(fā)的鼻粘膜Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),屬于鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病。變應(yīng)原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞與肥大細(xì)胞表面的IgE抗體結(jié)合,肥大細(xì)胞脫顆粒,釋放炎性反應(yīng)介質(zhì)如組胺、激肽、白細(xì)胞三烯、前列腺素、嗜酸性細(xì)胞趨化因子、血小板活化因子、五羥色胺等生物活性介質(zhì),導(dǎo)致噴嚏、流清涕和鼻塞的現(xiàn)象,如此往復(fù)便造成了過敏性鼻炎的惡性循環(huán)過程。目前全球變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生率呈上升趨勢(shì),過敏性鼻炎具有間歇性和持續(xù)性,發(fā)病率高等特點(diǎn),嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量,增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),并與支氣管哮喘、鼻竇炎和結(jié)膜炎有關(guān),故過敏性鼻炎已被視為全球性健康問題。目前雖過敏性鼻炎的研究不斷豐富、不斷深入,無論是臨床的聯(lián)合用藥還是中藥和中藥方劑的使用,都體現(xiàn)出了復(fù)方藥物的優(yōu)勢(shì),但也具有局限性,比如組分之間配比的不確定性、療效的不穩(wěn)定性、不易進(jìn)行質(zhì)量控制等,同時(shí)也較少?gòu)姆肿訉用�、中藥�?fù)方遠(yuǎn)期療效及其作用機(jī)制進(jìn)行研究,而且現(xiàn)有藥物在耐藥性、毒副作用和難以治愈復(fù)雜性疾病等方面存在著重大問題,新藥研發(fā)成功率不斷降低,投入與產(chǎn)出嚴(yán)重不均衡也使得人們開始認(rèn)真反思。因此如何防治過敏性鼻炎,研發(fā)出切實(shí)有效的藥物,使機(jī)體維系良性循環(huán)過程保持健康意義十分重大。本論文提出從疾病的惡性循環(huán)角度出發(fā),也就是說建立過敏性鼻炎靶點(diǎn)相關(guān)分子網(wǎng)絡(luò),并探究其中的循環(huán)反饋途徑,進(jìn)行疾病相關(guān)度分析,發(fā)現(xiàn)疾病久治不愈的惡性循環(huán)途徑,進(jìn)而進(jìn)行針對(duì)性的疾病藥物治療,從而使疾病的治療更具有精確性。本文的研究?jī)?nèi)容主要包括三部分:(1)構(gòu)建過敏性鼻炎靶點(diǎn)分子網(wǎng)絡(luò)。該分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建主要是通過疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)、細(xì)胞生物通路數(shù)據(jù)庫(kù)和蛋白質(zhì)作用關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù),利用實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng),建立過敏性鼻炎靶點(diǎn)和蛋白質(zhì)的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)過敏性鼻炎靶點(diǎn)分子網(wǎng)絡(luò)中每?jī)蓚�(gè)節(jié)點(diǎn)之間的作用方式只包含正向和負(fù)向作用,本部分在上述方法的基礎(chǔ)上建立了過敏性鼻炎的靶點(diǎn)分子網(wǎng)絡(luò)。(2)解析常用中藥治療過敏性鼻炎的作用機(jī)制。闡明中藥的復(fù)雜成分與治療疾病之間的關(guān)系是中藥未來發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)研究。本部分利用基于實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng)的作用機(jī)理解析方法,即依據(jù)實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng)建立推理規(guī)則,根據(jù)中藥成分作用的分子途徑分析中藥治療疾病的機(jī)制。中藥治療的作用過程,與過敏性鼻炎的發(fā)生發(fā)展相輔,多靶點(diǎn)特色使得其在治療中效果顯著,其深入的疾病作用機(jī)理研究是進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的物質(zhì)基礎(chǔ),同時(shí)也映證了中藥可以治未病和整體發(fā)揮作用。(3)建立從疾病惡性循環(huán)的角度出發(fā),結(jié)合中藥作用機(jī)理的分析,利用二分圖與貪婪算法針對(duì)性進(jìn)行藥物組方設(shè)計(jì)。本部分利用文獻(xiàn)調(diào)研和分子網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ),推理計(jì)算循環(huán)途徑的疾病相關(guān)度,結(jié)合實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng)建立推理規(guī)則,確定過敏性鼻炎相關(guān)的惡性循環(huán)途徑,再利用二分圖與貪婪算法的方法對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的藥物組方設(shè)計(jì)。本文得到的藥物組方為過敏性鼻炎的惡性循環(huán)的藥物治療提供了參考,對(duì)疾病病理中的細(xì)胞因子和相關(guān)活性物質(zhì)進(jìn)行調(diào)控,從而影響機(jī)體整個(gè)分子網(wǎng)絡(luò)達(dá)到衡態(tài)。本課題從疾病惡性循環(huán)的角度進(jìn)行復(fù)方藥物設(shè)計(jì)研究的嘗試,并基于細(xì)胞生物通路和中藥作用機(jī)理研究,充分整合生物學(xué)領(lǐng)域及中藥學(xué)領(lǐng)域的信息,利用實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng)的技術(shù)方法發(fā)現(xiàn)針對(duì)疾病的惡性循環(huán)途徑,利用二分圖與貪婪算法進(jìn)行藥物配方的設(shè)計(jì),雖然該研究角度還需要更深入的研究,但它為促進(jìn)多靶點(diǎn)藥物研發(fā)提供了一條途徑,為疾病針對(duì)性基因進(jìn)行藥物治療提供了途徑,為研發(fā)提高治療過敏性鼻炎精準(zhǔn)度的藥物提供了新的思路。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R91

【參考文獻(xiàn)】

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1 李欽;陳彥林;馬焱q，

本文編號(hào)：1287710