本文關(guān)鍵詞：靶向前列腺癌的兩種探針的研究

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【摘要】：目的:前列腺癌發(fā)病率的快速增長,嚴重威脅著中老年男性的生活質(zhì)量和生命健康。而目前應(yīng)用于臨床診斷和治療前列腺癌的方法普遍缺乏靈敏性或靶向性。本課題分別構(gòu)建了兩種靶向前列腺癌的新型PET(Positron Emission Computed Tomography,正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù))顯像探針——經(jīng)親水基團GGGRDN修飾的新型探針~(18)F-Al-NOTA-MAL-FSH4和前期被應(yīng)用于胰島素瘤顯像的放射性探針~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4,并探討新型示蹤劑在體內(nèi)外的生物學性能和對前列腺癌的的靶向性。方法:分別合成NOTA-MAL-FSH4和NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4,通過~(18)F-Al一步標記法制備新型示蹤劑~(18)F-Al-NOTA-MAL-FSH4和~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4,并對標記物進行質(zhì)量控制和體外穩(wěn)定性分析。培養(yǎng)人前列腺癌PC3細胞和大鼠胰島素瘤INS-1細胞進行體外細胞的攝取阻斷實驗,測量%AD值;競爭結(jié)合實驗,計算細胞對標記物的IC50值;免疫組化染色以及蛋白印跡檢測等實驗,檢測細胞中特異性受體的表達。建立了荷前列腺癌PC3移植瘤模型鼠,進行Micro PET動態(tài)顯像和靜態(tài)顯像,勾畫計算機感興趣區(qū)(ROI),計算腫瘤攝取(%ID/g)。進行生物分布實驗以探究標記物的體內(nèi)分布情況及驗證PET顯像結(jié)果的可靠性。結(jié)果:NOTA-MAL-FSH4的合成產(chǎn)率為49%,采用~(18)F-Al一步法標記,標記產(chǎn)率為32%,放化純度達95%以上,在人血漿和PBS中37℃保溫4 h后穩(wěn)定性良好。免疫組化染色和蛋白印記檢測實驗結(jié)果表明人前列腺癌PC3細胞中有FSHR過量表達。體外細胞攝取阻斷實驗顯示30 min和60 min的攝取值分別為(1.09±0.14)和(1.16±0.45)%AD/10~5細胞,并保持高水平平衡狀態(tài)。競爭結(jié)合實驗結(jié)果得出放射性標記物在PC3細胞中的IC50值為(183.3±1.26)nM,與FSHR具有特異性親和力和靶向性。Micro PET顯像腫瘤清晰可見,其30 min和1 h的攝取值分別為(3.32±0.13)和(2.88±0.10)%ID/g,非腫瘤組織快速清除,肌肉的攝取值一直維持在較低水平。生物分布實驗結(jié)果與Micro PET顯像結(jié)果一致,驗證了PET的準確性和真實性。Micro PET顯像和生物分布研究證實~(18)F-Al-NOTA-MAL-FSH4可與FSHR特異性結(jié)合,表現(xiàn)在過量未標記的FSH4可顯著降低腫瘤對示蹤劑的攝取。~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4標記產(chǎn)率為17%,放化純度達95%以上。免疫組化染色和蛋白印記檢測實驗結(jié)果表明人前列腺癌PC3細胞中有GLP-1R過量表達。PC3細胞對~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4具有特異性攝取。MicroPET顯像示荷PC3移植瘤裸鼠的腫瘤部位呈放射性濃聚,其30min和1h的攝取值分別為(3.32±0.13)和(2.88±0.10)%ID/g,腫瘤攝取可被過量的Cys~(39)-exendin-4特異性阻斷。生物分布實驗結(jié)果與Micro PET顯像結(jié)果一致。結(jié)論:成功制備新型探針~(18)F-AL-NOTA-MAL-FSH4,放化純度高,特異性靶向FSHR受體。也驗證了放射性示蹤劑~(18)F-Al-NOTA-MAL-Cys~(39)-exendin-4在人前列腺腫瘤中高攝取。兩種探針的體內(nèi)外性能的研究可以為前列腺癌診斷方法、分子靶向療法以及癌癥預(yù)后檢測等提供新思路。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.25;R730.44

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本文編號：1280221